168776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminosavakkal acilezett 2-amino-tiazol-származékok előállítására

5 168776 6 Összehasonlító anyagként Banthine-t (kémiai nevén : béta-dietil-aminoetil-xantén-9-karboxilát-metobromid) alkalmaztunk. A gyomorsav-elválasztást és a Shay-féle fekélygátlást H. Shay és munkatársai (Gastroenterology, 5, 43, 1945) 5 az immobilizációs- és az inzulin-okozta fekélyek gátlását Borsy és munkatársai (Acta Pharm. Hung. 38, 151, 1968), a mydriaticus hatást pedig — mely a vegyület antikolinerg vagy nem-antikolinerg hatását hivatott eldönteni — P. Pulewska módszerével (Arch. f. exp. 10 Path. u. Pharm. 168, 307, 1932) vizsgáltuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi kiviteli példákban részletesen ismertetjük. 15 1. példa 2-Glicil-amido-4-(3'-piridiI)-tiazol előállítása a) 2-Klór-acetamido-4-(3'-piridil)-tiazol előállítása 100 ml vízmentes dimetilformamid és 14,5 ml víz- 20 mentes piridin elegyében szuszpendáltunk 28,8 g 2-amino-4-(3'-piridil)-tiazolt [J. Heterocyclic Chem. 7, 1139 (1970)], és keverés közben becsepegtettük 13,5 ml klóracetilklorid 48 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatát. Az elegy belső hőmérsékletét +3 C° 25 alatt tartottuk jeges-vizes hűtést alkalmazva. A savklorid beadagolása után az elegyet éjjelen át hűtőszekrényben tartottuk, majd erős keverés közben 360 ml hideg vízzel elegyítettük. A sárga csapadékot kiszűrtük, jeges vízzel píridinmentesre mostuk, végül szoba- 30 hőmérsékleten megszárítottuk. így 37,75 g (91%) 2-klór-acetamido-4-(3'-piridu>tiazolt kaptunk, op.: 272 —276 C°. b) 2-Glicüamido-4-(3' -piridü-tiazal előállítása 7,6 g 2-klór-acetamido-4-(3'-pkidiI)-tiazolt 200 ml 35 dimetilformamidban szuszpendáltunk, és erős keverés közben, szobahőmérsékleten száraz ammónia gázt vezettünk az elegybe 22 órán keresztül. Ekkorra vörös oldat keletkezett. A dimetilformamidot csökkentett nyomáson eltávolítottuk. A maradékot etanol és dimetil- 40 formamid elegyéből átkristályosítottuk. így 5,5 g (68%) 2-gliciIamido-4-(3'-pkidil)-tiazol hidroklorid keletkezett ;op.: 235—240 C°. A sósavas sót 100 ml vízben feloldottuk, és az oldatot 8%-os ammóniaoldattal meglúgosítottuk. Ekkor 45 4,07 g 2-gIicilamido-4-(3'-piridil>tiazol vált ki szabad bázis formájában, op.: 188—194 C°. Dimetilformamid-etanol elegyből átkristályositva az op. 192—195 C°. 2. példa 2-CiklopropiI-amino-acetamido-4-(3'-piridil)-tiazoI-fumarát előállítása 10,2 g 2-kIór-acetamido-4-(3'-piridil)-tiazolt 120 ml dimetilformamidban kevertettünk és hozzáadagoltunk 18 ml ciklopropilamint. Az elegyet 55 C°-ra felmelegítve tiszta oldat keletkezett. 4 óra múlva az oldószer felét csökkentett nyomáson eltávolítottuk, és az oldat többi részét száraz sósavgázt tartalmazó izopropanollal kezeltük. Az így kapott 12,9 g (93%) 2-cikIopropil-amino-acetamido-4-(3'-piridii)-tiazol dihidrokloridot elkülönítettük. Metanol-aceton elegyből átkristályosítva azop.:246—247 C°. Ebből a sóból 1 g-ot 10 ml vízben oldottunk, és az oldatot 8%-os ammóniaoldattal meglúgosítottuk. Az így képződött 2-cikIöpropiI-amino-acetamido-4-(3'-piridil)-tiazoI kristályait elkülönítettük és izopropanolból átkristályosítottuk. A kapott termék mennyisége 0,4 g, op.: 189—192 C°. A bázisból képzett fumarát-só olvadáspontja: 187—189 C°. 3. példa 2-(béta-Hidroxietil-amino-acetamido)-4-(3'-piridil)-tiazol előállítása 15,2 g 2-klór-acetamido-4-(3'-piridil)-tiazol és 80 ml dimetilformamid elegyéhez keverés közben 20 ml etanolamint adagoltunk. Hamarosan vörös oldat keletkezett, melyből néhány óra alatt kristályok különültek el. Ezeket szűréssel eltávolítottuk. Az anyalúgot csökkentett nyomáson eredeti térfogatának felére beszűkítve további anyagmennyiséget nyertünk ki. így összesen 15,5 g (96%) 2-(béta-hidroxietil-amino-aeetamido)-4--(3'-piridil)-tiazolt kaptunk. Etanolból átkristályositva 186—189 C° olvadásponttal. A 3. példában leírtak szerint eljárva és szerves aminként mono-etil-, dietil-, allil-, béta-dimetil-amino-etil-, benzil-, ciklohexil-, 2-furil-metil-, 3-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propiI-, 2-(l-hidroxi-2-metiI)-propil-, 2--(l-hidroxi)-butil- és dietanol-amint, továbbá anilkit, piperidint, morfolint, heptametilénimint illetve 4-metil-piperazint alkalmazva a 2. táblázatban feltüntetett származékokat állítottuk elő: 2. táblázat Op.C° 4. 2-Etil-amino-acetamido)r4-(3'-piridil)-tiazol 238—242 5. 2-(Dietü-ainino-acetamido)-4-(3'-piridil)-tiazol 178—182 6. 2-(Allil-amino-acetamido)-4-(3'-piridil)-tiazol 242—246 7. 2-(béta-DimetiI-amino-etil-amino-acetamido)-4-(3'-piridil)-tiazol-trihidroklorid-dihidrát 169—172 8. 2-(Benzil-amino-acetamido)-4-(3'-piridil)-tiazol 182—185 9. 2-(Ciklohexil-amino-acetamido)-4-(3'-piridil)-tiazoI 178—180 10. 2-(2'-Furil-metil-amino-acetamido)-4-(3"-piridil)-tiazol 182—184 11. 2-(3'-Hidroxi-propil-amino-acetamido)-4-(3"-piridil)-tiazol 186—188 12. 2-(2'-Hidroxi-propil-amino-acetamido)-4-(3"-piridil)-tiazol 181—183 3