168776. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített aminosavakkal acilezett 2-amino-tiazol-származékok előállítására

3 168776 4 így aceton, butanon, éter-típusú oldószerek, így dietil-, diizopropil- vagy di-n-butiléter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dimetiléter, savamid-típusú oldószerek, így formamid, metil-formamid, dimetil-formamid, N-metil-acetamid, N-metil-2-pirrolidon, hexa- 5 metil-foszforsavtriamid, továbbá dimetil-szulfoxid, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyei. Az a) eljárás változat esetén rövid szénláncú alkoholok és dimetil-formarnid, a b) eljárás változat esetén tetrahidrofurán és dioxán alkalmazhatók előnyösen ol- 10 dó- vagy hígítószerként. A találmány szerinti eljárást —20 C° és +150 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az a) reakcióváltozatnál azonban +80 C°-ot meg nem haladó hőmérsékleten célszerű dolgozni, mert a 2-haIoacil-tiazo- 15 lok magasabb hőmérsékleten mellékreakciókra hajlamosak (például a tiazolgyűrű nitrogénatomjával gyűrűzárás történhet, illetve a piridingyűrűt is tartalmazó származékoknál kvaterner vegyületek képződhetnek). Az I általános képletű, helyettesített aminosavakkal 20 acilezett 2-aminotiazol-származékok az a) eljárásváltozat szerinti előállítás esetén — az alkalmazott III általános képletű aminők mennyiségétől függően — bázis vagy halogénhidrogénsavas só, a b) eljárásváltozat szerint történő előállítás esetén bázis formájában kelet- 25 kéznek. Amennyiben a végterméket bázis formájában kívánjuk előállítani, eljárhatunk úgy, hogy a reakció lezajlása után kapott elegyet bázisos anyagok segítségével meglúgosítjuk, és a felszabadított bázist önmagában ismert módon elkülönítjük. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a terméket halogénhidrogénsavas só formájában különítjük el a reakcióelegyből, és ezt követően szabadítjuk fel a bázist. Bázisos anyagokként alkáli- és alkáliföldfémek hidroxidjait, karbonátjait, hidrogén-karbonátjait vagy ammónia vizes oldatát alkalmazhatjuk. Az elkülönített amidbázist ezután a kívánt savval önmagában ismert módon sóvá alakíthatjuk. Sóképzésre szervetlen savként klórhidrogén, brómhidrogén, kénsav vagy foszforsav, szerves savként pedig maleinsav, fumársav vagy D-borkősav jönnek elsősorban tekintetbe. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból értékes anyagok. Kiváló gyomorszekréciógátló hatással rendelkeznek, és felhasználhatók a fokozott gyomornedvtermelés csökkentésére, a gyomorfekélyek kialakulásának megakadályozására, illetve a gyomorfekélyek gyógyítására. Hatásmódjukra jellemző, hogy paraszimpatolitikus (anticholinerg) hatásuk nincs, ezért alkalmazásuk esetén nem kell számolni olyan nemkívánatos mellékhatásokkal, mint a szájszárazság, pupillatágulás és egyéb anticholinerg tünetek. Az I általános képletű vegyületek hatásos napi adagja 10 mg és 500 mg között van. Az I általános képletű vegyületek jellemző farmakológiai adatait az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat Helyettesített aminosavakkal acilezett 2-amino-tiazol származékok gyomornedv-elválasztás-és fekély gátló hatásának vizsgálata patkányokon Gyomornedv elválasztást gátló EDS

, mg/kg, p.o. Fekélygátló EDS0 Antikolinerg hatás Akut r»YÍí*il'áí Vizsgált vegyület Gyomornedv elválasztást gátló EDS

, mg/kg, p.o. mg/kg ' p.o. (ED„) Akut UAlVlUlA jelzése* Gyomornedv elválasztást gátló EDS

, mg/kg, p.o. Shay Immob. Inzulin ileum gamma Pulewka mg/kg (LD50

) p.o. i.p. 2. 8 =-40 27 6 =- 1 =-100 420 310 3. 10 28 =-40 17 =-1 =-100 120 100 4. 16 =-40 =-40 12 =- 1 =-100 550 240 5. 40 =-40 =-40 =-40 =- 1 =-100 1400 460 6. =-40 =-40 — — . =- 1 =-100 490 310 8. 20 >40 — — =- 1 =-100 1000 =-1000 10. 50 =-40 =-40 40 >- 1 =-100 =-50 <50 11. 25 10 =-40 20 =- 1 =-100 =-50 <50 12. 30 =-40 =-40 40 >1 =-100 350 300 13. 40 =-40 =-40 40 =- 1 =-100 380 150 14. 18 =-40 20 15 =- 1 =-100 =-50 <50 15. 28 =-40 =-40 =-40 =- 1 =-100 300 200 16. =-40 =-40 =-40 =-40 =-1 =-100 =-2000 =-1000 17. =-40 =-40 =-40 =-40 =-1 =-100 1300 650 18. =-40 =-40 — — =- 1 =-100 1300 =-1000 19. =-40 =-40 — — =-1 =-100 =-2000 =-1000 20. =-40 =-40 — — =- 1 =-100 460 130 24. 23 =-40 =-40 20 =- 1 =-100 350 200 25. 40 =-40 =-40 40 =- 1 =-100 350 300 26. 30 =-40 =-40 =-40 =- 1 =-100 350 350 27. 30 50 25 20 =-1 =-100 450 300 28. 40 =-40 — — =- 1 =-100 800 200 30. 19 50 30 20 =- 1 =-100 1000 500 31. 35 =-40 =-40 =-40 =- 1 =-100 =-1500 400 32. 20 — — — =- 1 =-100 900 600 BANTHINE 20 15,2 20,7 11,5 3,10~5 17 320 76 * A megadott számok a leírás példáinak sorszámát jelentik.