168775. lajstromszámú szabadalom • Eljárás racém 13béta-etil-3-metoxi-gona-1,3,5/10/,8,14-pentaén- 17béta-ol acetát előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 168775 ilmmmk - . Í Bejelentés napja: 1973. I. 31. (GO—1231) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. rnsmmm - . Í Bejelentés napja: 1973. I. 31. (GO—1231) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. Nemzetközi osztályozás: \ wJsir \Wti/ - . Í Bejelentés napja: 1973. I. 31. (GO—1231) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. C 07 J 1/00 i*mxW%%/rMé^M - . Í Bejelentés napja: 1973. I. 31. (GO—1231) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL - . Í Bejelentés napja: 1973. I. 31. (GO—1231) Közzététel napja: 1976. II. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. Feltalálók: . Dr. SÓLYOM Sándor vegyészmérnök 20%, MAKK Nándor okí. vegyész 20%, Dr. TÖLDY Lajos vegyészmérnök 15%, TÖMÖRKÉNY Endre oki. vegyész 15%, Dr. KOVÁCS Kálmánné gyógyszerész 7,5%, Dr. SZABÓ Antal vegyészmérnök 7,5%, Dr. SZENTIRMAÍ Attila okí. vegyész 7,5%, Dr. TÓTH Gábor vegyész 7,5%, Szabadalmas: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Budapest Eljárás rácéin 13P -etií-3-^ét#i-goií^,^5(lö),S,14-jtóiitÍlri-Í7P -öl-acetát előállítására i A találmány tárgya új eljárás racém 13ß-etil-3-metoxi-gona-l,3,5(10)8,14-pentaen-17ß-ol-acetat (a továbbiakban: racém pentaén-ol-acetát) előállítására. E vegyület többek között előnyös intermedierje lehet a (-)-13ß-etil-17oc-etinil-gon-4-en-3-on-17ß-ol (Norgestrel) szintezi- 5 sének. A (-)-13ß-etil-17a-etinil-gon-4-en-3-on-17ß-ol (Norgestrel) a gyógyászatban elsősorban perorális gesztagént, ill. antikoncipiensként alkalmazható [lásd például: Steroids 2, 731 (1963)]. Az irodalomból ismeretes [J. Med. Chem. 15, 360 10 (1972)], hogy a racém pentaén-ol-acetát oly módon állítható elő, hogy 13-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraén-14,17-diont savas ciklusos dehidratálásnak vetnek alá, majd a keletkezett racém 13ß-etil-3-metoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén-17-ont 13ß- 15 -etiI-3-metoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17ß-olla redukálják és ezt acetilezik. Ezen eljárás hátránya, hogy a ciklusos dehidratálással kapott racém 13ß-etil-3--metoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén-17-on igen érzékeny vegyület, és a reakció során erősen színes mellék- 20 termékekkel együtt keletkezik, melyektől nehezen tisztítható. A fenti irodalmi helyen ismertetett másik módszer szerint 13-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9-tet- 25 raén-14,17-diont a gyűrűzárást megelőzően diasztereomer hidroxi-ketonok keverékévé redukálnak, és ezt a keveréket acetilezik, majd ciklusosán (Jehidratálják. Ennél az eljárásnál azonban rac. 13ß-etil-3-metoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaén-17a- és 17ß-oI-acetatok 30 keverékét kapják, melyből a 17 ß-acetoxi-vegyület izolálása ütközik nehézségekbe. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, mellyel a fenti hátrányok kiküszöbölése mellett jó termeléssel jutunk a racém pentaén-ol-acetáthoz. A találmány alapja az a felismerés, hogy a racém 13ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),8-tetraén-14--on-17ß-ol vagy ennek acetátja egyszerű savas kezeléssel racém 13ß-etil-3-metoxi-gona-l,3,5(10),8,14-pentaen-17ß-olIa, illetve -acetáttá alakítható. Az irodalomban eddig le nem írt racém 13ß-etil-3--metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),8-tetraen-14-on-17ß-olt úgy állíthatjuk elő, hogy a 13-etil-3-metoxi-8,14--szeko-gona-l,3,5(10),9-tetraén-14,17-dion egyik oxocsoportját nátrium-bórhidriddel lúgos közegben metanol jelenlétében redukáljuk, majd az így kapott racém 13ß-etil-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9(ll)-tetraen-14-on-17ß-olt vagy egy racém 13ß-etiI-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),9(l l)-tetraén-14-on-17a-ol-ból álló keveréket ecetsavas kezelésnek vetünk alá és a terméket kromatográfiás úton izoláljuk. A fentiek alapján a találmány tárgya új eljárás racém 13 ß-etil-3-metoxi-gona-1,3,5(10),8,14-pentaén-17ß-ol-acetát előállítására. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy racém 13 ß-etiI-3-metoxi-8,14-szeko-gona-l,3,5(10),8-tetraen-14-on-17ß-olt acetilezünk, majd ezt követően a terméket savas dehidratálásnak vetjük alá. 168775 1