168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

168771 11 12 utókezelést az IC) példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük el. A kapott termék a 7-(2-propinil)-tio-acetamido-3-(3-(metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3--cefém-4-karbonsav. A kapott terméket etilacetát-éter elegyből átkristályosítjuk. Sárgásbarna szemcsés kristályok alakjában 1,75 g 127—129 C°-on olvadó célvegyületet kapunk. I) 1,48 g alliltiolt 1,04 g nátriummetilátnak 30 ml vízmentes metanollal képezett oldatához adunk, a kapott oldathoz keverés közben nitrogén-atmoszférában 2,15 g oc-bróm-fenilecetsavat adunk és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A metanol nagy részét vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben oldjuk és etilacetáttal mossuk. A vizes fázist 2 n sósavval megsavanyítjuk és 3 X 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó viszkózus olaj állás közben kristályosodik. 1,8 g kristályos 2-alliltio-2-fenilecetsavat kapunk, op.: 58— 65 C°. 3,44 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, 1,1 g trietilamin, 10 ml víz és 10 ml aceton elegyét 2,0 g, fentiek szerint előállított 2-alliltio-2-feniI-ecetsav, 1,3 g klórhangyasavizobutilészter 1,1 g trietilamin és 50 ml tetrahidrofurán elegyével reagáltatunk. A reakciót és az utókezelést az IC) példa szerint végezzük el. Szemcsés kristályok alakjában 2,0 g 7-(2-aIIiltio-2-fenil-acetamido)-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazoI-2-iI)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 89—94 C° (bomlás). I) 7-amino-3-(4-metil-4H-l,2,4-triazolil-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat és metiltioecetsavat sz l.A példa szerint reagáltatunk és a reakcióelegyet az ott leírtak szerint dolgozzuk fel. A kapott 7-metiltioacetamido-3--(4-metiI-4H-1,2,4-triazol-3-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav 154—159 C°-on olvad (bomlás). K) 3,4 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-iI)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat 0—5 C°-on való hűtés közben 35 ml 1:1 arányú aceton—víz elegyben oldunk és 3,0 g trietilamint adunk hozzá. Keverés közben a fenti hőmérsékleten 2,0 g izopropil-tioacetilklorid és 10 ml vízmentes aceton oldatát csepegtetjük be 20 perc alatt. Az adagolás alatt a pH-t trietilaminnal 7—8-ra állítjuk be. Az elegyet 30 percen át a fenti hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük. Az aceton egy részét vákuumban 40 C°-on ledesztilláljuk, majd az elegyet 50 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázishoz 80 ml etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 1 n sósavval fokozatosan 1,8-ra állítjuk be. A kiváló reagálatlan 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat leszűrjük és az etilacetátos fázist elválasztjuk. A vizes réteget 70 ml etilacetáttal extraháljuk és az etilacetátos fázisokat egyesítjük. Az extraktot 3 X 30 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Színtelen kristályok alakjában 2,8 g 7--izopropiItioacetamido-3-(5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 156— 157 C°. L) 3,25 g tercier-butiltio-acetilklorid és 10 ml aceton oldatát keverés közben 5 perc alatt —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten 5,16 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsav, 20 ml aceton, 30 ml víz és 4,1 g trietilamin oldatához adjuk. A reakcióelegyet 30 percen át a fenti hőmérsékleten, majd további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 2 X 30 ml benzollal mossuk, majd 150 ml etilacetátot adunk a vizes réteghez. Az elegy pH-ját 10%-os sósavval 2-re állítjuk be, majd a kiváló reagálatlan 7-amino-3-(5-metiI-l,3,4--tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (0,75 g) leszűrjük. Az etilacetátos fázist elválasztjuk és a vizes réteget 2 X 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos rétegeket egyesítjük, 3 X 30 ml vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. 4,6 g 7-terc-butiltioacet-amido-3--(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 154—155 C° (bomlás). M) 2,1 g 2-metiltio-2-metil-acetilkIorid és 10 ml vízmentes aceton oldatát kb. 5 perc alatt keverés és —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékletre való hűtés közben 3,4 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-ceférn-4-karbonsav, 35 ml 1:1 arányú aceton-víz elegy és 4,0 g trietilamin oldatához adjuk. A reakcióelegyet 10 percen át a fenti hőmérsékleten, majd 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az aceton egy részét 35 C°on vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 50 ml etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez 50 ml etilacetátot adunk és az elegy pH-ját 1 n sósavval 2,2-re állítjuk be. A kiváló reagálatlan 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat (0,35 g) leszűrjük és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist további 50 ml etilacetáttal extraháljuk, majd a két etilacetátos fázist egyesítjük. Az oldatot 4 X 20 ml vízzel majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2,7 g kristályos 7-(2-metiltio-2-metil-acetamido)-3-(5-metiI-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. A kristályokat 5 : 1 arányú etanolvíz elegyből átkristályosítjuk. Op.: 171—172 C°. N) Az 1A—ÍM példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: 1.) 7-metiltioacetamido-3-(5-izobutiriloximetil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (olaj) és nátriumsója (op.: 200,5—202 C°, bomlás). 2.) 7-metiltioacetamido-3-(5-palmitoiloximetil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav (por) és nátriumsója (op.: 145—150 C° bomlás). O) 3,96 g alliltioecetsavat 3,4 g trietilamin és 15 ml metilén-klorid elegyében oldunk. Az oldathoz —15 C° és —20 C° közötti hőmérsékleten 4,22 g benzoilkloridot csepegtetünk, majd az elegyet a fenti hőmérsékleten 20 percen át keverjük. 4,28 g7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 2,42 g trietilamint 22,5 ml aceton és 22,5 ml víz elegyében oldunk. Az oldathoz a fentiek szerint előállított oldatot adjuk —10 C°-on, majd a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten 10 percen át keverjük. A reakcióelegyet 200 ml benzollal mossuk és a vizes réteg pH-ját 1 n sósavval 5—6 értékre állítjuk be, majd a kiváló csapadékot leszűrjük. A szűrlet pH-ját 4-re állítjuk be, majd 3 X 150 ml éterrel mossuk. A vizes fázist 1 n sósavval pH-l-re állítjuk be és etilacetáttal 3-szor extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az etilacetátot az oldatból ledesztilláljuk. Színtelen por alakjában 1,7 g 7-aIliltioacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, op.: 118—119 C°. P) 5,04 g benzoilmetiltioecetsavat 6 ml, 3 csepp dimetilformamidot tartalmazó tionilkloridhoz adunk és az 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6