168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására
168771 elegyet szobahőmérsékleten a buborékolás abbamaradásáig állni hagyjuk, majd 30 percen át 50 C°-on melegítjük. A tionilklorid felesleget a reakcióelegyből ledesztilláljuk. A maradékot 70 ml szárított acetonban oldjuk. 4,3 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 5,9 g nátriumkarbonátnak 75 ml vízzel képezett oldatát 50 ml acetonhoz adjuk. Az elegyhez hűtés közben a fentiek szerint előállított oldatot csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd bepároljuk, a maradékhoz jeges vizet adunk és etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot t0°/o -os sósavval megsavanyítjuk, majd etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 0,9 g 7-benzoilrnetiltio-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, op.: 120—124 C°. Q) 7,6 g merkaptoecetsavat, majd 8,0 g klórmetilmetil-szulfidot keverés közben 5 C°-on nitrogén-atmoszférában 10,2 g káliumhidroxid vizes oldatához csepegtetjük. Az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keverjük. A reakcióelegyet éterrel mossuk, tömény sósavval megsavanyítjuk és kloroformmal extraháljuk. Az extr raktot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. Színtelen olaj alakjában 4,4 g metiltiometiltioecetsavat kapunk. [IRspektrum: 2680, 2570, 1710, 1420, 1295, 1200, 1130 cm-1 , NMR spektrum (CDC13 8) 2,17 (3H,sz), 3,40(2H,sz), 3,80(2H,sz), 10,37(lH,sz)]. 2,14 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat 0 C°on 1,11 g trietilamin és 40 ml víz oldatában oldunk. 1,67 g fentiek szerint előállított metiltiometiltioecetsavat 60 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot —17 C° és —15 C° közötti hőmérsékletre hűtjük. A kapott oldathoz 1,11 g trietilamint és 1,5 g klórhangyasavizobutilésztert adunk. Az elegyhez 0—5 C°-on a fentiek szerint előállított oldatot csepegtetünk és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékhoz etilacetátot adunk. Az elegyet tömény sósav becsepegtetésével keverés közben megsavanyítjuk. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterrel, etilacetáttal majd éterrel mossuk. Halványsárga por alakjában 0,65 g 7-metiltíometiItio-acetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 140 C°. R) 1,1 g merkaptoecetsav, 1,5 g benzamidometanol és 100 mg p-toluolszulfonsav elegyét olajfürdőn 120 C°-on 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet etilacetátban oldjuk és szárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Olaj alakjában 1,6 g benzamido-metiltio-ecetsavat kapunk. [IR spektrum (film) 3450, 2650, 2550, 1730, 1640, 1580, 1535, 1490, 1375, 1275, 1245, 1150, 1045, 720, 695 cm"1 , NMR spektrum (CDC13, S) 3,40(2H,sz), 4,66(2H,d,J=6Hz), 7,25—7,56(2H,m), 7,67—7,93 (3H,m), ll,9(lH,sz)]. 4,3 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat és 2,02 g trietilamint 20 ml aceton és 20 ml víz elegyében oldunk, majd 0 C°-ra hűtjük. 6,75 g fentiek szerint előállított benzamidometiltio-ecetsavat 100 ml tetrahidrofuránhoz adunk — melyet lítiumalumíniumhidrid felett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk és ledesztilláltunk — és az elegyet keverés és szárazjeges—acetonos hűtés közben (—20 C° és —18 C° közötti hőmérsékleten) keverjük. A kapott elegyhez 3,04 g trietilamint és 4.1 g klórhangyasav-izobutilésztert adunk. Az elegyet erősen keverjük, majd a kapott oldatot 0 C°-on egy részletben az elegyhez adjuk. A kapott elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban 40 C°-nál ala-5 csonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml Vizet adunk, az elegyet pH 8-ra állítjuk be és etilacetáttal mossuk. A vizes oldathoz 150 ml etilacetátot adunk, majd a vizes fázis pH-ját 2n sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és az etilacetátos réteget 10 elválasztjuk. A visszamaradó vizes fázist 2X 50 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktokat a kapott etilacetátos réteghez adjuk. Az oldatot vízzel kétszer, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,4 g 15 7-benzamidometiltioacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 95—97 C°. S) 2,14 g 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat 1,2 g trietilamin, 15 ml víz és 15 ml aceton elegyében oldunk és az oldatot —10 C°-ra hűtjük. 1,95 g 2-propiniltioecet-20 savat 70 ml szárított tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,8 g trietilamint és 2,5 g klórhangyasav-izobutilésztert adunk —20 C°-on, az elegyet keverjük és egy részletben keverés közben —10 C°-on a fentiek szerint elkészített oldatot adjuk hozzá. A reakcióelegyet szoba-25 hőmérsékleten 30 percen át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk, híg sósavval megsavanyítjuk és az etilacetátos réteget elválasztjuk. Az extraktot telített vizes nátriumkloridoldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az 30 oldószert ledesztilláljuk. 1,0 g 7-(2-propinil)-tioacetamido-3-metil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 133 C° (bomlás). T) 2,14 g 7-amino-3-metil-cefém-4-karbonsavat 1,1 g trietilamin, 10 ml víz és 10 ml aceton elegyében oldunk. 35 Az oldatot 0 C°-on 3,1 g 2-allíltio-2-feniI-ecetsav, 2,0 g klórhangyasav-izobutilészter, 1,6 g trietilamin és 60 ml tetrahidrofurán oldatához adjuk egy részletben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és a szűrletet vákuumban 40 40 C°-on bepároljuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk, majd a vizes oldathoz 150 ml etilacetátot adunk. Az elegy pH-ját 2 n sósavval 2-re állítjuk be. A vizes fázist elválasztjuk és 2 X 50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot a fentiek szerint kapott etilacetátos 45 oldathoz adjuk, vízzel és telített vizes nátriumkloridoldattal 2-2-szer mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldatból az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát-éter eleggyel kezeljük. 1.2 g 7-(2-aIlütio-2-fenil-acetamido)-3-metiI-3-cefém-4-50 -karbonsavat kapunk. Op.: 68—73 C°. U) 1,7 g 7-arnino-3-metil-cefém-4-karbonsavat 1,0 g trietilamin, 15 ml víz és 15 ml aceton elegyében oldunk. 1,9 g cisz-sztiril-tioecetsavat 60 ml szárított tetrahidro-55 furánban oldunk. Az oldathoz 1,3 g trietilamint és 1,4 g klórhangyasav-izobutil-észtert adunk —20 C°-on erős keverés közben és az elegyet 3 percen át keverjük. Az elegyhez —10 C°-on egy részletben hozzáadjuk a fentiek szerint kapott oldatot, majd szobahőmérsékleten 60 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban 40 C°on bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal mossuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, a pH-t 10%-os sósavval 5 C°-on 2-re állítjuk be. Az etilacetátos fázis elválik, a visszamaradó vizes réteget etilacetáttal extra-65 háljuk. Az extraktot a fentiek szerint előállított etilace-7
