168771. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(alfa-helyettesített acetamido) -3-cefém-4-karbonsav-származékok előállítására

168771 9 10 Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. Példa A) 2,76 g metiltioecetsavat és néhány csepp dimetilformamidot 3 g tionilkloridhoz adunk és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml vízmentes acetonban oldjuk. 6,60 g 7-amino-3-(l,3,4-tiadiazoI-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat és 6,0 g nátriumhidrogénkarbonátot 90 ml víz és 70 ml aceton elegyében oldunk. Az oldathoz —5 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten a fentiek szerint elkészített oldatot csepegtetjük és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegyhez 300 ml vizet adunk és 200 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, 1 n sósavval pH = 2 értékre savanyítjuk és 300 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 X 100 ml etilacetáttal ismét extraháljuk. Az etilacetátos fázisokat egyesítjük, vízzel háromszor mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz kevés etilacetátot adunk és az elegyet állni hagyjuk. Barna por alakjában 2,5 g 7-metiI-tio-acetamido-3-(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4--karbonsavat kapunk. A poralakú terméket vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. Az oldatot aktív szénnel kezeljük, 1 n sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,2 g sárga por alakjában a tisztított, 128—131 C° olvadáspontú (bomlás) célvegyületet kapjuk. B) 2,6 g metiltioecetsavat és 3 csepp dimetilformamidot 6 ml tionilkloridhoz adunk és az elegyet 40 C°-on 2 órán át keverjük. A tionilklorid feleslegét ledesztilláljuk és a maradékhoz 70 ml acetont adunk. 6,8 g 7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometiI-3--cefém-4-karbonsavat 5,9 g nátriumhidrogénkarbonát és 75 ml víz oldatának 50 ml acetonnal képezett elegyében oldjuk. A kapott oldathoz az előzőek szerint elkészített acetonos oldatot csepegtetjük hűtés közben és az elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz jegesvizet adunk és az elegyet etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot 10%-os sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etilacetátot adunk, a kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. 4,8 g 7-metiltioacetamido-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 81— 84 C°. C) 3,44 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat 12 g trietilamin, 15 ml aceton és 15 ml víz elegyében oldunk és az oldatot 0 C°-ra hűtjük. 1,59 g metiltioecetsavat 80 ml tetrahidrofuránhoz adunk — melyet lítium-alumfniumhidrid felett visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraltunk, majd ledesztilláltunk — majd az elegyet szárazjeges-acetonos hűtés közben (—20 C° és —18 C° közötti hőmérsékleten) keverjük. Az oldathoz 1,6 g trietilamint és 2,0 g klórhangyasavizobutilésztert adunk. Az elegyet erőteljesen keverjük és a kapott elegyhez az előzőekben elkészített oldatot adjuk egyszerre 0 C°-on. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, az oldószert vákuumban 40 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten ledesztilláljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk és az elegy pH-ját 8-ra állítjuk be, majd etilacetáttal mossuk. A vizes réteghez 150 ml etilacetátot adunk és a pH-t 2 n sósavval 2-re állítjuk be. A kiváló csapadékot szűrjük és az etilacetátos réteget elválasztjuk. A vizes fázist 2 X 50 ml etilacetáttal extraháljuk és az extraktokat a fentiek szerint kapott etilacetátos réteghez adjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel kétszer, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,9 g sárgásbarna 7-metiltioacetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazoI-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, op.: 167—168 C°. D) 3,45 g 7-amino-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, 1,20 g trietilamin 17,5 ml aceton és 17,5 ml víz elegyét 2,12 g metiltioecetsav, 2,74 g klórhangyasav-izobutilészter, 2,03 g trietilamin és 80 ml tetrahidrofurán elegyéhez adjuk 0 C°-on. A reakcióelegyet az IC) példában ismertetett eljárás szerint dolgozzuk fel. Sárga por alakjában 3,5 g 7-metiltioacetamido-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3--cefém-4-karbonsavat kapunk, op.: 179—180 C° (bomlás). E) 7,6 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazoI-2-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsavat és 3,0 g mezilecetsavat alkalmazunk kiindulási anyagként. A reakciót és az utókezelést az 1A) példában ismertetett eljárással analóg módon végezzük el. 1,1 g 7-mezil-acetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 155—161 C°. F) 3,3 g alliltioecetsavat 6 ml tionilklorid és 3 csepp dimetilformamid elegyéhez adunk. Az elegyet a búborékolás megszűnéséig állni hagyjuk, majd 50 C°-on melegítjük 30 percen át. A tionilklorid feleslegét a reakcióelegyből ledesztilláljuk és a maradékot 70 ml szárított acetonban oldjuk. 7,6 g 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav és 5,9 g nátriumhidrogénkarbonát 75 ml vízzel képezett oldatát 50 ml acetonhoz adjuk. Az oldatot hűtés közben a fentiek szerint elkészített oldathoz adjuk és a reakcióelegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz jegesvizet adunk és etilacetáttal mossuk. A vizes oldatot 10 %-os sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. 5,6 g 7-aIliltioacetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk, op.: 156—158 C° (bomlás.) G) 2,58 g 7-amino-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsav, 1,0 g trietilamin, 15 ml aceton és 15 ml víz elegyét 1,65 g alliltioecetsav, 1,70 g klórhangyasav-izobutilészter, 1,4 g trietilamin és 60 ml tetrahidrofurán elegyével reagáltatjuk. A reakciót és az utókezelést az IC példa szerint végezzük el. A kiváló kristályokat etilacetát, éter és acetonitril elegyéből átkristályosítjuk. 1,6 g színtelen 7-alliItioacetamido-3--(3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3-cefém-4-karbonsavat kapunk. Op.: 114—115 C°. H) 2,58 g 7-amino-3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il)-tiometiI-3-cefém-4-karbonsav, 1,0 g trietilamin, 15 ml víz és 15 ml aceton elegyét 1,65 g 2-propiniItioecetsav, 1,70 g klórhangyasav-izobutilészter, 1,4 g trietilamin és 60 ml tetrahidrofurán elegyével reagáltatjuk. A reakciót és az 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5