168767. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta-pirimidinoaminometil-ergolin-származékok előállítására

3 168767 4 kent nátrium- vagy káliumhidridet, míg ha a pirimidingyűrű 5-ös helyzetéhez elektrontaszító csoport (például metil-csoport) kapcsolódik, bázisként nátrium- vagy káliumamidot alkalmazunk. A reakció lezajlása után az elegyhez az (I) általános képletű ergolin-származék aprotikus oldószerrel, például dimetilformamiddal vagy dimetilszulfoxiddal készített oldatát adjuk, és az elegyet 0,5—5 órán át 50—110 C°-on tartjuk. A kondenzáció lezajlása után az oldószert lepároljuk, a maradékot oldjuk, az elegyet szűrjük, és a terméket kikristályosítjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (III) általános képletű vegyületek adrenolitikus, vérnyomáscsökkentő, fájdalomcsillapító, központi idegrendszeri nyugtató és antiszerotonin-hatással rendelkeznek. A (III) általános képletű vegyületek adrenolitikus hatását in vitro, valamint in vivo körülmények között 10 15 vizsgáltuk; az utóbbi esetben a hatóanyagokat orálisan illetve intravénás úton adtuk be patkányoknak. A (III) általános képletü vegyületek toxicitását patkányokon határoztuk meg intravénás, illetve orális adagolás után. A (III) általános képletü vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását magas vérnyomású patkányokon mértük. A hatóanyagokat orálisan adagoltuk. A kísérleti eredmények között a körülbelül 30—40 Hgmm-es vérnyomáscsökkenést okozó dózisokat tüntettük fel. A (III) általános képletű vegyületek fájdalomcsillapító hatását forró lemez-módszerrel, valamint „writhing"-módszerrel vizsgáltuk. E kísérletekben összehasonlító anyagként morfint és D-propoxifént használtunk fel. A farmakológiai kísérletek eredményeit az 1. és 2. táblázatban ismertetjük. /. táblázat Adrenolitikus hatás LD„ mg/kg Hatóanyag IC,, r/ml in vivo i.v. ED„ mg/kg p.o. I.V. p.o. 1,6-dimetil-8 ß-(2-pirimidinoaminometil)- lOa-metoxi-ergolin 0,005 0,2 1 25 250 1,6-dimetil-8 ß-(5-nitro-2-pirimidinoaminometil)-10a-metoxi-ergolin 0,001 0,2 <0,1 28 200 1,6-dimetil-8 ß-(5-metil-2-pirimidinoaminometil)-1 Oa-metoxi-ergolin 0,001 0.1 0,1 18 — 1,6-dimetiI-8 ß-(5-ciano-2-pirimidinoaminometil)-1 Oa-metoxi-ergolin 0,0001 0,015 0.2 38 160 1,6-dimetil-8 ß-(5-ciano-2-pirimidinoaminomet il)-10a -ergolin 0,005 0,05 0,05 25 35 l,6-dimetil-8ß-(5-brom-2-pirimidinoaminometil)-1 Oa-metoxi-ergolin 0,005 0,08 0,32 50 230 1,6-dimetil-8 ß-(5-metiI-2-pirimidinoaminometil)-10a-ergolin 0,005 0,15 0.1 35 140 2. táblázat Vérnyomáscsökkentő hatás, dózis mg/kg Fájdalomcsillapító hatás Hatóanyag Vérnyomáscsökkentő hatás, dózis mg/kg Forró lemez „Writhing" Vérnyomáscsökkentő hatás, dózis mg/kg (a) | (b) (a) (b) 1,6-dimetil-8 ß-(2-pirimidinoaminometil)-10a-ergolin 5—10 1 1 0,5 5 1,6-dimetiI-8 ß-(5-metil-2-pirimidinoaminometil)-10a-ergolin 5—10 1 5 0.5 5 1,6-dimetil-8 ß-(5-ciano-2-pirimidinoaminometil)-10a-metoxi-ergolin 1-2.5 — — 0.2 1 1,6-dimetiI-8 ß-(5-nitro-2-pirimidinoaminometil)-1 Oa-metoxi-ergolin 1—2,5 — — — — 1,6-dimetiI-8 ß-(5-ciano-2-pirimidinoaminometil)-10a-ergolin 2.5—5 — — — — (a) = morfinhoz viszonyított hatás (b) = D-propoxifénhez viszonyított hatás 2