168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására
7 168764 8 körülbelül 12 órán át tart. A hidrogénezés sebességének növelésére kevés piridint adhatunk a reakcióelegyhez. A redukció addig tart, míg egy molekula hidrogénezendő vegyület közelítőleg 3 mól hidrogént vett fel. Ezután a katalizátor eltávolítására szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor száraz desztillációs maradékként megkapjuk a redukált terméket. A hidrogénezést előnyösen egy nem reakcióképes vagy nem redukálódó oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetilformamidban végezzük. Használhatunk azonban bármely olyan oldószert, amelyben az V általános képletű metoxilezett intermedierek legalább részben oldódnak. Előnyösen tetrahidrofuránt használunk oldószerként, ebben a kiindulási vegyületek szobahőmérsékleten gyakorlatilag oldódnak. Katalizátorként használhatunk finomeloszlású palládiumot, vagy semleges hordozóanyagra, például szénre, alumíniumoxidra, Kieselguhr-ra, báriumkarbonátra, szilikagélre, vagy más ilyen hordozóanyagra kötött palládiumot. Katalizátorként előnyösen 5 vagy 10% palládiumot tartalmazó szénport használunk. A legjobb eredmények elérése érdekében a katalizátort előredukáljuk, és a redukálandó vegyület 1 g-jára számítva 0,5 g és 1 g közötti mennyiségű katalizátort használunk. Az V általános képletű vegyületek hidrogénezésére a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az alábbiak szerint járunk el. A katalizátort egy előnyös oldószerbe szuszpendáljuk és szobahőmérsékleten, kismennyiségű piridin jelenlétében 30 percen át hidrogénezzük. Ezután hozzáadjuk az V általános képletű, előnyös oldószerben oldott metoxilezett cefém-észtert a redukált katalizátort tartalmazó szuszpenzióhoz, majd 2 atmoszféra nyomáson, szobahőmérsékleten elvégezzük a hidrogénezést. A hidrogénezést előnyösen egy Parr-féle kisnyomású hidrogénező készülékben végezzük. Eljárhatunk úgy is, hogy a reakcióelegyet nyitott edényben, légköri nyomáson tartjuk, és a katalizátort és a hidrogénezendő vegyület oldatát tartalmazó szuszpenzión hidrogént buborékoltatunk át. A hidrogénfelvétel megszűnése után a katalizátor eltávolítására szűrjük a szuszpenziót, a szűrletet desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a redukált terméket. A redukciós-savhasításos reakciósorban a 7ß-(p-nitrobenziIoxi-karbamido)-7a-metoxi-3-cefém-észter redukálására a találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy a redukálandó vegyületet egy nem reakcióképes, vízzel elegyedő, pH 7 és 8 közötti értékre pufferolt oldószerrel készült reakcióelegyben a ditionsav (H2S 2 O e ) alkálivagy alkáliföldfémsójával reagáltatjuk. Ditionát sóként kálium-, nátrium- vagy kalcium-, előnyösen nátrium-ditionátsót használunk. A redukálást - 5 C° és 25 C°, előnyösen 0 C° és 10 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Vízzel elegyedő szerves, nem reakcióképes oldószerként például metanolt, etanolt, izopropanolt, acetonitrilt vagy dimetilformamidot használunk. Végezhetjük a redukálást oldószerek elegyében, előnyösen metanol és acetonitril elegyéből készült reakcióelegyben. A redukciós reakcióelegyet annak pH-jának 7 és 8 közötti értéken tartására pufferoljuk. A dikáliumhidrogénfoszfát a reakcióelegy pH-ját 7,0 és 7,5 közötti értéken tartja. A ditionát sót fölös mennyiségben használjuk, általában a metoxilált karbamido-cefém-észter egy móljára 5 számítva 10 mól ditionátot adunk a reakcióelegyhez. A redukció kivitelezésére a metoxilezett karbamido-észter hideg, 0 C° és 15 C° közötti hőmérsékletű oldatához, keverés közben, hozzáadjuk a ditionát só, előnyösen a nátrium-ditionát pufferolt oldatát. Az adagolást elő-10 nyösen adagonként vagy cseppenként végezzük, ez azonban nem lényeges. A redukció gyorsan lejátszódik, és gyakorlatilag az adagolás befejeződésekor teljes. A pufferolt ditionát sóoldat adagolását követően a reakcióelegyet egy vízzel nem elegyedő szerves oldószer-15 bői és dibázikus foszfát-pufferből készült elegyhez öntjük. Szerves oldószerként előnyösen etilacetátot, metilénkloridot vagy kloroformot használunk. Az intermedier redukált terméket a szerves oldószeres fázisba extraháljuk, az extraktumot mossuk, vízmentesítjük és 20 desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk a köztes redukált terméket. A hidrogénnel és palládium katalizátorral, vagy a ditionát sóval redukált intermedier termék szerkezetét ezideig nem határoztuk meg. Bázikus jellege miatt, 25 továbbá a kiindulási vegyület szerkezetének ismeretében azonban valószínű, hogy az intermedier a VIII általános képletű p-aminobenziloxi-karbamido-származék, ami egy, a nitrocsoport redukciójával létrejött vegyület, vagy elképzelhető, hogy egy p-amino-kinoid típusú ve-30 gyület. Abban az esetben, ha az I általános képletben Z egy rövidszénláncú alkiltiocsoport, tetrazolil-tio-, diazolil-tio- vagy oxadiazolil-tiocsoport, úgy a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a p-nitro-35 benziloxi-karbonil-oldallánc hasítására végzett redukálást pufferolt nátrium-ditionáttal foganatosítjuk. Jóllehet az oldalláncot, a redukált termékre számítva jobb kitermeléssel, hidrogén és palládium katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel is redukálhatjuk, a metoxi-40 -cefém-észtert végül az előző reagenssel kapjuk meg. A köztes redukált terméket a redukált karbamido-oldallánc hasítására és 7 ß-amino-7«-metoxi-3-cefem-észter előállítására ezután enyhe, savas reakciókörülmények között hidrolizáljuk. 45 Az enyhén savas hasítást a találmány szerinti eljárás értelmében oldatban vagy szilikagél jelenlétében végezzük. Azaz, a redukált terméket egy szerves oldószerben, például etilacetátban, acetoniltrilben vagy metilénkloridban oldjuk, és miközben pH-ját 4 és 6 közötti értéken 50 tartjuk híg szerves ásványi savval, például hidrogénkloriddal, kénsavval vagy foszforsavval együtt erőteljesen keverjük vagy rázzuk a reakcióelegyet. A metoxilezett cefém-észternek a szerves oldószeres fázisból való elkülönítésére ismert módon járunk el. 55 A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a köztes redukált terméket előnyös oldószerben, például klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilénkloridban, egy észterben, például etilacetátban, egy éterben, például tetrahidrofuránban 60 vagy dioxánban, vagy más oldószerben oldjuk, majd szilikagélt adunk az oldathoz. 2 órán át keverjük a szuszpenziót, majd szűrjük. A szilikagélből álló szűrési maradékot mossuk, a mosófolyadékot és a szűrletet egyesítjük és csökkentett nyomáson desztilláljuk, amikor 65 száraz desztillációs maradékként megkapjuk az I általá-4
