168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására

9 168764 10 nos képleten bemutatott 7 ß-amino-7a-metoxi-3-cefem-észtert. Szilikagélként használhatunk bármilyen minőségű szilikagélt, azonban a lehető legjobb eredmények elérése érdekében jóminőségű, például a vékonyrétegkromatográfiában használatos kromatográfiás minőségű anyagot használunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy a redukált terméket olyan sebességgel vezetjük át egy szilikagéllel töltött kromatografáló oszlopon, hogy a részlegesen redukált 7-karbamido-szubsztituens a gélen lehasadjon és az eluátumban 7-amino-7-metoxi-3-cefém-észtert kapjunk. A találmány egyik tárgya eljárás a 7-metoxi-3-cefém-észter p-nitrobenziloxi-karbonil-szubsztituensének két lépésben kivitelezett hasítására, amely eljárás abban áll, hogy a 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbarnido)-7a-metoxi-3--cefém-észtert redukáljuk, a redukált termékként kapott intermediert pedig ezután a 7-karbamido-csoport redukált alakjának hasítására és a 7 ß-amino-7a-metoxi-3-cefém-észter előállítására szilikagéllel keverjük. A találmány szerinti eljárás értelmében, részletesebben megadva, például úgy járunk el, hogy 7-amino-cefaIosporánsavat szuszpendálunk vízmentes acetonitrilben, majd az alapvegyület oldására, azaz a trimetilszihl-származék előállítására bisz-trimetilszilil-acetamidot adunk a szuszpenzióhoz. A 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-acetoxi-metiI-3-cefém-4-karbonsav előállítására klórhangyasavas-p-nitrobenzil-észterrel acilezzük az alapvegyületet. A karbamido-cefémsavat difenil-diazometánnal észterezzük, így megkapjuk a difenilmetil-észtert, amit vízmentes tetrahidrofuránban, —65 C° hőmérsékleten lítium-metiláttal, metanollal és terc-butil-hipoklorittal metoxilálunk, amikor 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7oe-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cefém-4-karbonsav-difeniImetiI-észtert kapunk. A metoxilezett észtert tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben, szobahőmérsékleten, 5% palládiumot tartalmazó szénporos katalizátorkészítmény jelenlétében addig hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel megszűnik. Ezután szűrjük a reakcióelegyet, a szűrletet desztilláljuk és a desztillációs maradékot metilénkloridban oldjuk. Az oldathoz szilikagélt adunk és szobahőmérsékleten két órán át keverjük a szuszpenziót. Az elegyet desztillálva 7 ß-amino-7a-metoxi-3-acetoxi-metiI-3-cefem-4--karbonsav-difenilmetilésztert kapunk. A találmány szerinti eljárás egy másik előnyös kivitelezési változata szerint a 7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-iI-tiometiI)-3-cefém-4-karbonsav-difeniImetiI-észtert a p-nitrobenzilalkohol klórhangyasavas észterével acilezzük, a kapott 7-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-(l-metiltetrazol-5-il-tiometü)-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert vízmentes tetrahidrofuránnal készült reakcióelegyben, —100 C° hőmérsékleten, lítium-metilát, metanol és terc-butil-hipoklorit jelenlétében metoxiláljuk, amikor 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7a-metoxi-3--(l-metiItetrazoI-5-iI-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észtert kapunk. A metoxilált cefém-észtert jégfürdőben lehűtött, metanolt és acetonitrilt tartalmazó reakcióelegyben fölös mennyiségű ditionátot tartalmazó, pufferolt nátrium-ditionát oldattal reagáltatjuk, a reakcióelegyből elkülönített redukált intermediert metilénkloridban oldjuk, és az oldathoz szilikagélt adunk. Két órán át keverjük a szilikagéles szuszpenziót, majd szűrjük, a szűrletet desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként 7ß-amino-7oe-metoxi-3-(l-metiItetrazol-5-iI-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difeniImetiI-észtert kapunk. A találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeinek előállítására például a következő 7-amino-3-cefém-5 -észtereket használhatjuk: 7-amino-3-acetoxi-metiI-3-cefém-4-karbonsav-difeniI-metilészter (a 7 ACA difenilmetil-észtere), 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenziI-10 -észter (a 7 ADCA p-nitrobenzil-észtere), 7-amino-3-metoximetil-3-cefém-4-karbonsav-2,2,2-triklóretil-észter, 7-amino-3-(l-metil-tetrazoI-5-iI-tiometil)-3-cefém-4--karbonsav-difenilmetil-észter, 15 7-amino-3-acetoxi-metiI-3-cefém-4-karbonsav-p-metoxibenzil-észter, 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav-benzil-észter,és 7-amino-3-karbamoiloxi-metil-3-cefém-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észter. 20 Az előzőekben megadott cefém-észterek könnyen hozzáférhető vegyületek, amelyeket a cefalosporin-kémiában ismert eljárásokkal állítunk elő. A jól ismert cefalosporin alapvegyületet, a 7-amino-25 -cefalosporánsavat (7-ACA) a cefalosporin C N-dezacilezésével állítjuk elő. A 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsavat (7-ADCA) a 7-ACA hidrogenolízisével állítjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított, a X általá-30 nos képleten bemutatott 7 ß-(p-nitrobenzi!oxi-karbamido)-7oc-metoxi-3-cefém-észterek új vegyületek, amelyek előnyösen használhatók intermedierként a jelen leírásban ismertetett eljárás során. Ezen intermedierek előnyös tulajdonságú csoportját azok az V általános képletű 35 vegyületek képviselik, amelyekben Z hidrogénatom, acetoxi- vagy metoxicsoport. Az R észtercsoport előnyösen difenilmetil-, p-nitrobenzil- vagy 2,2,2-trikIór-etil-csoport. Ezek a csoportok előnyösek, mert fokozzák az eljárásban szereplő inter-40 medierek és termékek oldhatatlanságát, és így javul kinyerhetőségük és kristályosíthatóságuk mértéke. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 7 ß-amino-7oc-metoxi-3-cefem-esztereket előnyösen használhatjuk intermedierekként a 7-acilamido-7-45 -metoxi-3-cefém-4-karbonsav típusú antibiotikumok előállításakor, így például egy I általános képletű 7 ß-amino-7a-metoxi-3-acetoxi-metiI-3-cefém-4-karbonsav-észtert vizes acetonnal készített reakcióelegyben, egy savat kötő vegyület, például nátriumhidrogénkarbonát jelen-50 létében tiofén-2-savkIoriddal acilezhetünk, amikor 7-[2--(2-tienil)-acetamido]-7-metoxi-3-acetoxi-metiI-4-karbonsav-észtert kapunk. Az észtercsoportot az ismert eljárások egyikével eltávolítva a jól ismert antibiotikum, a cefalotin 7-metoxi-származékát kapjuk meg. 55 A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületekkel igen sokféle 7-aciIamido-7-metoxi-cefalosporin típusú antibiotikumot állíthatunk elő. Ilyen antibiotikumokat például a Chem. Soc, 94 (4) 1410 (1972) kötetében adnak meg. 60 A találmány szerinti eljárást a következőkben példákkal szemléltetjük. A példákban a CDC13

deutériumot tartalmazó kloroformot jelent; a mágneses magrezonancia spektrumokban s, d és m sorrendben egyszeres, kétszeres és több-65 szőrös maximumokat jelöl. 5