168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására

5 168764 6 kapjuk a kiindulási vegyületnek a IV általános képleten bemutatott anionos alakját. A kiindulási karbamido-észter anionos alakja gyorsan létrejön és a megadott reakcióhőmérsékleten gyakorlatilag állandó. Az anionos alak létrejöttének teljessé tételére öt percen át keverjük a reakcióelegyet, majd még hidegen, keverés közben legalább egy mólekvivalens mennyiségű terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. További 15—20 percen át keverjük a reakcióelegyet, majd előnyösen egy rövidszénláncú karbonsavval, például hangyasavval vagy jégecettel savanyítjuk, amikor megkapjuk az V általános képletű 7-metoxilezett karbamido-cefalosporin-észtert. A hangyasav vagy ecetsav adagolását követően a reakcióelegyben jelenlevő fölös mennyiségű terc-butil-hipoklorit hasítására annyi trimetil-foszfitot adunk a hideg, savanyú elegyhez, amennyi elegendő a fölös terc-butil-hipoklorit bontásához. A fenti reakcióban nem reakcióképes szerves oldószerként például tetrahidrofuránt, dioxánt, etilén-glikolos dimetilétert, dimetilformamidot, dimetilacetamidot vagy poliétereket, például dietilén-dimetilétert használunk. Oldószerként használhatunk egyébként bármely olyan nem reakcióképes oldószert, amely a megadott reakcióhőmérsékleten folyékony halmazállapotú. Ugyanakkor szükséges, hogy az oldószerek gyakorlatilag vízmentesek legyenek, mert a víz befolyásolja az anion-képződést és csökkenti a metoxilezett termékre számított kitermelést. Oldószerként előnyösen tetrahidrofuránt használunk. A Iítium-metoxidot a kiindulási anyagot tartalmazó reakcióelegyhez való adagolása előtt, ismert módon, hideg, nem reakcióképes oldószerben, metil-Iítiumból és metanolból állítjuk elő. A metoxilezés foganatosítására a találmány szerinti eljárás értelmében a következőképpen járunk el. A nem reakcióképes oldószert, például a tetrahidrofuránt —5 C° hőmérsékletre hűtjük, és vízmentes metanolt adunk hozzá. Ezután metil-lítiumot adunk az elegyhez, és hőmérsékletét — 25 C°-nál hidegebbre, előnyösen —100 C° és — 75 C° közötti hőmérsékletre csökkentjük. A karbamido-észter anionos alakjának in situ előállítására keverés közben hozzáadjuk a hideg elegyhez a kiindulási vegyületet, a III általános képleten bemutatott 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-cefém-észtert. A Iítium-metoxidot és a kiindulási vegyület anionos formáját előnyösen nem reakcióképes gáz-, előnyösen nitrogénatmoszféra alatt végezzük, bár ez nem alapvetően lényeges. Ezután gyorsan hozzáadjuk a hideg reakcióelegyhez a terc-butil-hipokloritot, majd az adott reakcióhőmérsékleten 20 percen át keverjük. Ezután fölös mennyiségű jégecetet vagy hangyasavat adunk a hideg reakcióelegyhez, amivel leállítjuk a reakciót. Desztilláljuk az elegyet és a száraz desztillációs maradékot egy szerves oldószerrel, például metilénkloriddal vagy etilacetáttal extrahálva elválasztjuk a reakcióterméket a maradéktól. A fölös sav és halogénvegyület eltávolítására mossuk az extrák -tumot, majd vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként megkapjuk az V általános képletű metoxilezett terméket. Ez kristályosítással, vagy előnyösen szilikagélen végzett kromatográfiával tisztítható. Ahogy az előzőekben megadtuk, a metoxilezési reakciót fölös mennyiségű metanol jelenlétében végezzük, és eszerint a túlsúlyban levő metanolt a nem reakcióképes oldószerhez annak a metil-Iítiumhoz adagolása előtt adjuk hozzá. AIII általános képleten bemutatott vegyületek karba-5 mido-észtereinek metoxilálására a 7-aciIamido-cefaIosporinoknak a 794 554 számú belga szabadalmi leírásban megadott metoxüálása szerint járunk el. Ugyanakkor a jelen szabadalmi leírásban megadott eljárás szerint használt p-nitrobenziloxi-karbamido-cefém-észterek az 10 előzőekben használt acetamido-származékoktól szerkezetileg különböznek. A találmány szerinti eljárás során használt karbamido-származékok a VI képleten bemutatott, oxikarbonilcsoporttal rendelkező szerkezeti résszel rendelkeznek. Egy ilyen szerkezetű molekularész, amely 15 bázikus körülmények között várhatóan bomlik, a találmány szerinti eljárás során használt metoxilezési reakciókörülmények között, meglepő módon, állandó. Az előzőekben használt kiindulási vegyületek a VII képleten bemutatott acetamido-szerkezeti résszel rendel-20 kéznek. Abban az esetben, ha az I általános képletben Z egy tiotetrazol-csoport, úgy a találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint a metoxilezési reakciót nem a legalacsonyabb, hanem —120 C° és — 70 C° 25 közötti hőmérsékleten végezzük. A metoxilezési reakciót követően a 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7ct-metoxi-3-cefém-észter p-nitrobenziloxi-karbonil-csoportját enyhe redukcióval, savas, és olyan körülmények között végzett hidrolízissel hasít-30 juk, amely körülmények között a 7-amino-7-metoxi-3--cefém-észter állandó. Úgy találtuk, hogy a 7-metoxiIezett alapvegyület észterének p-nitrobenziloxi-karbonilcsoportját kétlépéses reakcióval hasíthatjuk le a molekuláról, amely abból áll, hogy a metoxi-3-cefém-észter 35 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-csoportjat enyhe reakciókörülmények között redukáljuk, amiután egy köztes vegyületet kapunk, majd ezt a redukált oldallánc hasítására enyhén savas reakcióelegyben hidrolizáljuk. 40 A 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbonü)-csoport két lépésből, redukcióból és savas hasításból álló eltávolításának első reakcióját, a redukciót vagy palládium katalizátor jelenlétében kivitelezett hidrogénezéssel, vagy pufferolt oldatban, alkálifém- vagy alkáliföldfém-ditionátokkal 45 végezzük. A redukált intermediert elkülönítjük és a redukált oldallánc hasítására és a 7 ß-amino-7a-metoxi-3-cefem-4-karbonsav-észter előállítására enyhén savas reakciókörülmények között hidrolizáljuk. A savas hidrolízist 50 4 és 6 közötti pH-jú oldatban végezzük, vagy az intermedier redukált termék oldatához egy oldhatatlan, finomeloszlású, enyhén savas felszínnel bíró szilárd halmazállapotú anyagot, előnyösen szilikagélt adunk. Abban az esetben, ha hasítási reakciósor első lépését 55 hidrogénezéssel végezzük, a redukciót a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a következőképpen végezzük. Az V általános képletű, elkülönített 7 ß-(p-nitrobenziI-oxi-karbamido)-7oe-metoxi-3-cefém-észtert egy nem reak-60 cióképes oldószerben oldjuk, és palládium katalizátor jelenlétében addig hidrogénezzük, míg a hidrogénfelvétel megszűnik. A hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten, például 20 C° és 35 C° közötti hőmérsékleten és 1—5 atmoszféra nyomású hidrogéngáz alatt végezzük. 65 A reakció lassan következik be, a hidrogénfelvétel 3