168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására

3 168764 4 reagáltatunk, amikor egy 7-acilamido-7-metoxi-cefalosporint kapunk. A 7-amino-7-metoxi-cefaIosporánsavat a jól ismert foszforpentakloridos, piridines, metanolos eljárással, a 7-metoxi-cefalosporin C-ből N-dezacilezéssel állítjuk elő. Bár az előzőekben ismertetett eljárások használhatók a 7-metoxi-cefalosporinok előállítására, szükség van más, szélesebb körű használhatósággal bíró szintetikus eljárásokra is. így például, a lítium-metoxidos reakción alapuló közvetlen metoxilező eljárás 7-acilamido-cefalosporinokból indul ki. Míg ezzel az eljárással igen sok 7-aciI-amido-cefalosporin metoxilálható, azonban az eljárás lúgos reakciókörülményei között nem mindegyik reagál. A találmány tárgya új eljárás az értékes intermedierek, a 7-amino-7-metoxi-cefaIosporin-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás a 7-amino-7-metoxi-cefalosporánsav-észterek, a 7-amino-7--metoxi-dezacetoxi-cefalosporánsav-észterek és ezek rokonvegyületeinek előállítására. A fenti vegyületek előállítására a találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint úgy járunk el, hogy először a 7-amino-cefalosporánsav vagy a 7-amino-dezacetoxi-cefalosporánsav egy észter-származékát a p-nitrobenzilalkohol egy halogénhangyasavas észterével acilezzük, amikor megkapjuk a megfelelő 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-cefem-esztert. A karbamido-észtert a 7-es szénatomon oly módon metoxilezzük, hogy az észter-származékot fölös mennyiségű metanoljelenlétében, — 120C° és— 25C° közötti hőmérsékleten először lítium-metoxiddal, majd terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk. A reakcióelegyet, amelyben a metoxilezést végeztük, savanyítjuk, és elkülönítjük az intermedier 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbarnido)-7oe-metoxi-3-cefém-észtert. Ezután palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénnel vagy nátrium-ditionáttal redukáljuk a metoxilezett karbamido-cefém-észtert, amikor megkapjuk a 7-karbamido-7-metoxi-3-cefém-észter elkülöníthető, bázikus hexahidro-származékát. A hidrogénezett terméket elkülönítjük a reakcióelegyből és egy nem reakcióképes oldószerben, szobahőmérsékleten fölös mennyiségű szilikagéllel kezeljük, például oly módon, hogy a redukciós termék oldatát szilikagéllel keverjük, amiután megkapjuk a 7-amino-7-metoxi-3-cefém-észtert. A 7-amino-7-rnetoxi-cefém-észter elkülönítésére úgy is eljárhatunk, hogy a redukált intermediert 4 és 6 közötti pH-értékben egy vizes ásványi savval kezeljük. A 7-acilamidó-7-metoxi-3-cefém-észterek előállítására az előzőekben megadottak szerint előállított 7-metoxilezett cefalosporin-észtereket ismert eljárásokkal egy karbonsav aktív származékával acilezhetjük. Ha az észtercsoportot ismert eljárással lehasítjuk, megkapjuk a 7-acilamido-7-metoxi-3-cefém-4-karbonsav antibiotikumokat. A fentiekben megadott meghatározások közül a „2—4 szénatomos alkanoiloxicsoport" alatt acetoxi-, propionoxi-, butiriloxi- vagy izobutiriloxicsoportot értünk. Az „1—4 szénatomos alkilcsoport" jelentése metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, szek-butil- vagy izobutilcsoport. A találmány szerinti eljárással például a következő I általános képletű metoxi-cefém-észtereket állíthatjuk elő: 7ß-amino-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenilmetil-észter, 7ß-amino-7oc-metoxi-3-metil-3-cefem-4-karbonsav-2,2,2-triklóretil-észter, 5 7 ß-amino-7oc-metoxi-3-karbamoiIoxi-metil-3-cefem-4--karbonsav-p-nitrobenzil-észter, 7ß-amino-7«-metoxi-3-(l-metiltetrazol-5-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difeniImetiI -észter, a III képletben bemutatott 7 ß-amino-7a-metoxi-3-10 -(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-3-cefém-4-karbonsav-difenilmetil-észter és a 7 ß-amino-7<z-metoxi-3-(5-fenil-l ,3,4-oxadiazol-2-iI-tiometii)-3-cefém-4-karbonsav-benzilészter. 15 Ezen észterek előnyös tulajdonságú intermedierként használhatók fel a 7-acilamido-7-metoxi-3-cefém-4-karbonsav antibiotikumok szintézisekor. A találmány szerinti eljárás előnyös kivitelezési változata szerint az I általános képletű vegyületek előállításakor kiindulási 20 anyagként használt vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy egy II általános képletű vegyületet, ahol a II általános képletben Z és R az I általános képletű vegyületek ismertetésekor megadott jelentésűek, a p-nitrobenzilalkohol egy halogénhangyasavas észterével aci-25 Iezünk, amikor megkapjuk a megfelelő III általános képletű 7 ß-(p-nitrobenziIoxi-karbamido)-3-cefem-esztert. Az acilezést egy nem reakcióképes oldószerrel készült reakcióelegyben, egy savat megkötő vegyület, például egy tercier amin, például trietilamin, dietilamin, 30 piridin, vagy egy szervetlen bázis, például nátrium- vagy káliumhidrogénkarbonát vagy -karbonát jelenlétében végezzük. Az acilezéskor használt nem reakcióképes oldószer például aceton, etilacetát, acetonitril, dimetilformamid, vagy más előnyös oldószer lehet. 35 A p-nitrobenzilalkohol halogénhangyasavas észtereként bróm- vagy klórhangyasavas észtert használhatunk. Előnyösen klórhangyasavas észtert adunk a reakcióelegyhez. Az acilezési reakcióval a 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karba-40 mido)-3-cefém-észtereket jó, 70%-os kitermeléssel kapjuk meg. A 7-amino-cefalosporin alapvegyület acilezésére úgy is eljárhatunk, hogy a szabad savat reagáltatjuk, majd a 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-cefem-4-karbonsavat 45 elkülönítése után észterezzük, amikor megkapjuk a III általános képletű észtert, a találmány szerinti eljárás során kiindulási anyagként használt vegyületet. Ez utóbbi acilezési reakció foganatosítására az acilezés előtt, egy nem reakcióképes oldószerben oldjuk a cefalospo-50 rin-szabad savat, mégpedig oly módon, hogy előállítjuk az oldható bisz-trimetilszilil-származékát. így például úgy járunk el, hogy a savas alapvegyületnek egy oldószerrel, például acetonitrillel készült szuszpenziójához fölös mennyiségű bisz-trimetilszilil-acetamidot adunk, 55 amikor létrejön az alapvegyület oldható szilil-származéka. A trimetilszilil-származékot ezután p-nitrobenzil-halogénhangyasavas észterrel acilezzük, amikor hidrolízis után megkapjuk a 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-cefém-4-karbonsavat, amit ezután észterezünk. 60 Az előállított III általános képletű 7-karbamido-észtert ezután egy nem reakcióképes, vízmentes oldószerben, 0 C° alatti, közelebbről —120 C° és —25 C°, előnyösen —100 C° és —75 C° közötti hőmérsékleten 2 és 6 mólekvivalens közötti mennyiségű metanolban 65 levő lítium-metiláttal reagáltatjuk, amikor in situ meg-2