168764. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-amino- 7alfa-metoxi-3-cefém-észterek előállítására

MAGYAR SZABADALMI 168764 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS jÉbk Nemzetközi osztályozás: WLISW Bejelentés napja: 1974. VII. 22. (El—555) C 07 D 501/16 ^^ Amerikai Egyesült ÁlIamok-beli elsőbbsége: 1973. VII. 23. (381 470) C 07 D 501/22 C 07 D 501/24 C 07 D 501/26 C 07 D 501/36 Közzététel napja: 1976. II. 28. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1978. III. 31. Feltalálók: Koppel Gary Allen vegyész, Lunn William Henry Walker vegyész, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 7ß-amino-7«-metoxi-3-cefem-eszterek előállítására i A találmány tárgya eljárás az I általános képletű 7 ß-amino-7a-metoxi-cef-3-ern-4-karbonsav-eszterek előállítására. E képletben Z hidrogénatom, 2—4 szénatomos alkanoiloxi-, karba- 5 moiloxi- vagy 1—4 szénatomos alkil-tetrazoliltiocsoport, R valamely könnyen lehasítható észterképző csoport, így benzil-, p-nitrobenzil-, p-metoxibenzil-, difenilmetil-vagy 2,2,2-triklóretiI-csoport. 10 A találmány szerinti eljárás értelmében a 7ß-amino-7oc-metoxi-cefalosporin-észterek előállítására úgy járunk el, hogy egy III általános képletű 7 ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-3-cefém-észtert, ahol az általános képletben Z és 15 R az előzőekben megadott jelentésű, fölös mennyiségű metanol jelenlétében, egy nem reakcióképes, vízmentes oldószerrel készült reakcióelegyben, —120 C° és —25 C° közötti hőmérsékleten a cefém-észter egy móljára számítva 2 és 6 mól közötti mennyiségű metil-lítiummal 20 reagáltatunk, amikor ebben a reakcióelegyben megkapjuk a a cefém-észternek a IV általános képletben bemutatott anionos alakját; majd a cefém-észter egy móljára számítva 1 és 5 mól közötti mennyiségű terc-butil-hipokloritot adunk a reakció- 25 elegyhez; savanyítjuk a reakcióelegyet, és elkülönítjük az V általános képletű 7ß-(p-nitrobenziloxi-karbamido)-7a-metoxi-3-cefém-észtert, ahol az V általános képletben Z és R az előzőekben megadott jelentésű; 30 cióképes oldószerrel készült reakcióelegyben egy redukálószerrel, előnyösen palládium katalizátor jelenlétében hidrogénnel, vagy 7 és 8 közötti pH-értéken a ditionsav egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-sójával reagáltatjuk, és elkülönítjük a reakcióelegyből a metoxi-3-cefémészter redukált származékát; végül az elkülönített redukált metoxi-3-cefém-származékot egy savas, előnyösen 4 és 6 közötti pH-értékű vizes reakcióelegyben, vagy egy nem reakcióképes, szilikagélt tartalmazó folyadékban savanyítjuk, majd a savas reakcióelegyből elkülönítjük a 7 ß-amino-7a-metoxi-3-cefemésztert. A találmány szerinti eljárással előállított metoxi-amin-észterek előnyösen használhatók intermedierként antibiotikumok szintézisekor. A ß-Iaktam gyűrű 7-es szénatomjához kötődő metoxicsoporttal rendelkező cefalosporin típusú antibiotikumok ismertek. így például, mint ahogy ezt a J. Am. Chem. Soc, 93, 2308 (1971) folyóiratban közlik, a Streptomyces Iipmanii és a Streptomyces clavuligerus fermentációjával előállítható 7-metoxi-cefaIosporin C és a 7-(5-amino-5-karboxivaIeramido)-7-metoxi-3-karbamoil-metil-3-cefém-4-karbonsav. A 794 544 számú belga szabadalmi leírásban megadott közvetlen metoxilező eljárás szerint több 7-aciIamido-7-metoxi-cefalosporin antibiotikumot állíthatunk elő. E szerint az utóbbi eljárás szerint egy 7-aciIamido-cefalosporint metanollal készült reakcióelegyben, —80 C° hőmérsékleten Iítium-metoxiddal, majd egy pozitív halogén-származékkal, például terc-butil-hipoklorittal 168764 1