168756. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-/p-/1-oxo-izoindolin-2-il/-fenil/-ecetsav-szárm előállítására
3 168756 4 X és R jelentése azonos az előbbiekkel, egy Friedel— Crafts katalizátor, előnyösen alumíniumklorid segítségével intramolekulárisan ciklizáljuk, vagy b) az adott esetben az a) lépés szerint előállított III általános képletű vegyületeket, ahol R és X jelentése a fenti, szénmonoxiddal reagáltatjuk, c) o-ftálaldehidet valamely VII általános képletű vegyülettel, mely képletben R jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk, és az a) vagy b) eljárásváltozatban kapott olyan VI általános képletű vegyületet, ahol X cianocsoport, és adott esetben az olyan VI általános képletű vegyületet, ahol X karbalkoxicsoport, elszappanosítással olyan I általános képletű vegyületté alakítjuk át, ahol R1 hidrogénatom és R a fent megadott, majd a kapott olyan I általános képletű vegyületeket, melynek képletében Rx jelentése hidrogénatom, kívánt esetben önmagában ismert módon megfelelő észterré alakítjuk, vagy kívánt esetben az olyan I általános képletű vegyületeket, melyek képletében Rx jelentése hidrogénatom, önmagában ismert módon a megfelelő szerves bázissal sókká alakítjuk. A benzaldehid és a II általános képletű vegyületek reakcióját, melyet a 774 985 számú belga szabadalmi leírásunkban is ismertetünk, előnyösen apoláris oldószerben, körülbelül 50 C° és 200 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. A III. általános képletű vegyületek redukcióját IV. általános képletű vegyületekké, előnyösen katalizátorral nyomás alatt, például platinaoxid katalizátorral és 3—4 atm körüli nyomáson végezzük. A IV. általános képletű vegyületek és foszgén reakcióját előnyösen apoláros oldószerben, például toluolban, xilolban, dioxánban és hasonló oldószerben, bázis, mint piridin, dimetilanilin és hasonló jelenlétében, kezdetben 20—50 C° közötti hőmérsékleten, majd 70—150 C° közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Az V. általános képletű vegyületek VI. általános képletű vegyületekké történő gyűrűzárásához használt Friedel—Crafts katalizátor előnyösen az alumíniumklorid, de más Lewis-sav, például bórtrifiuorid, óntetraklorid és hasonló is alkalmazható. Oldószerként előnyösen halogénezett oldószerek, például diklóretán, széntetraklorid, valamint más, a Friedel—Crafts reakciókhoz szokásosan használt oldószerek is alkalmazhatók. A III. általános képletű vegyületek és a szénmonoxid reakcióját magasabb hőmérsékleten, előnyösen 250— 350 C° közötti hőmérsékleten és célszerűen 150—250 atm közötti nyomáson folytatjuk le. A VI. általános képletű vegyületek I. általános képletű vegyületekké — mely képletben Rx jelentése hidrogénatom — történő esetleges elszappanosítását a szakember számára ismert módon, a szerves kémiában alkalmazott eljárások szerint mind savas, mind bázikus közegben lefolytathatjuk. Az o-ftálaldehid és a VII. általános képletű vegyületek reakcióját előnyösen 60 C° és 140 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen 1—4 óra alatt, célszerűen poláros oldószerben, különösen dimetilformamidban folytatjuk le. Az olyan I általános képletű vegyületek — melyek képletében Rx jelentése hidrogénatom — átalakítását olyan I. általános képletű vegyületekké, melyek képletében Rx jelentése más mint hidrogénatom, 5 a szakember számára ismert eljárásokkal folytatjuk le. Az előbbiek szerint, amennyiben ez szükséges, a szakember számára ismert szerves kémiai eljárásokkal az I. általános képletű vegyületek, melyek képletében R! jelentése hidrogénatom, 10 észterezésével olyan I. általános képletű vegyületeket kapunk, melyek képletében Rt jelentése más mint hidrogénatom, így például az I. általános képletű vegyületek, melyek képletében 15 Rx jelentése hidrogénatom, 2-dimetilaminoetanoIIal képezett észtereit úgy állítjuk elő, hogy az említett vegyületeket oldószerben vagy anélkül tionilkloriddal 60—90 C° közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd ezt követően az így kapott savklori-20 dot szobahőmérsékleten apoláros oldószerben, például dioxánban, benzolban és hasonló oldószerben 2-dimetilaminoetanollal reagáltatjuk. Az olyan I általános képletű vegyületek, melyek képletében 25 Rx jelentése hidrogénatom, amennyiben szükséges, fiziológiailag elfogadható szerves bázisokkal, például 2-dimetilaminoetanollal vagy hasonló bázisokkal sókká alakíthatók. így például az I. általános képletű vegyületek, melyek képletében 30 Rx jelentése hidrogénatom, 2-dimetilaminoetanollal képezett sói vizes oldatban és szobahőmérsékleten az említett vegyület és sztöchiometrikus mennyiségű 2-dimetilaminoetanol reakciójával, majd ezt követően az oldat liofilizálásával állíthatók 35 elő. Az I. általános képletű vegyületek, valamint ezek sói, mint ahogy ezt a 774 985 számú belga szabadalmi leírásunkban már megállapítottuk, jelentős fájdalomcsillapító és gyulladásgátló aktivitással rendelkeznek. Külö-40 nősen előnyös vegyület az a-[p-(l-oxo-izoindolin-2-il)-fenirj-a-metil-ecetsav. Analgetikus aktivitás százszoros, gyulladásgátló aktivitás húszszoros a fenilbutazonhoz viszonyítva. LD50 egéren > 700 mg/kg. A következő példák a találmányt szemléltetik, de 45 annak oltalmi körét nem korlátozzák. 1. példa 50 17,15 g (0,162 mól) benzaldehidet és 22,5 g (0,154 mól) p-amino(a-metil)-fenil-acetonitrilt 250 ml vízmentes toluolban, visszafolyatás közben, a reakcióban keletkezett víz azeotrópos leválasztásával 5 óra hosszat melegítünk. A toluolt vákuumban ledesztillálva, olajos 55 maradékot kapunk. A maradékot petroléter-benzol elegyből átkristályosítva 36 g p-benzilidénamino-(oc-metil)-fenil-acetonitrilt kapunk. Kitermelés: az elméleti 100%-a; olvadáspont: 60—61 C°. Az eljárást hasonló módon lefolytatva és a benz-60 aldehidet a megfelelő aminonitril-vegyülettel reagáltatva a következő vegyületeket állítjuk elő: p-benzilidénamino-fenil-acetonitril p-benzilidénamino-((x-etil)-fenil-acetonitril p-benzilidénamino-(a-propil)-fenil-acetonitril 65 p-benzilidénamino-(oe-butil)-fenil-acetonitril. 2
