168750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi- 3-amino-propán-származékok előállítására

9 168750 10 7. példa 21 g nyers l-[3-kIór-4-(2-metiItio-etoxi)-fenoxi]-2,3--epoxi-propán, 21 g izopropilamin és 100 ml izopropanol keverékét 3 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módszer szerint feldolgozva nyerjük a nyers l-[3-klór-4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt, melyhez fél egyenértéknyi fumársavat adva, kristályos anyagként nyerjük a fenti vegyület semleges fumarátját, amely izopropanol-éter elegyből történő átkristályosítása után 149—150°-on olvad. Kitermelés: 8,6 g (fumarát)(287„). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 43,3 g klórhidrokinon, 33 g 2-metiltio-etilklorid és 42 g káliumhidroxid 400 ml acetonos keverékét 20 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük és szűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a maradékot 500 ml etilacetátban oldjuk, és összesen 500 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk részletenként. A vizes fázist jéggel történő hűtés közben 6 n sósavval megsavanyítjuk, és a kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátot vákuumban lepároljuk és a maradékot golyós hűtővel desztilláljuk. A desztillációt 140° fürdőhőmérsékleten és 0,01 torr nyomáson végezzük, az itt forró frakció tartalmazza a 3-klór-4-(2-metiltio-etoxi)-fenoIt. 21,5 g 3-klór-4-(2-metiltio-etoxi)-fenol, 15 g epiklórhidrin és 11 g káliumkarbonát 250 ml acetonos keverékét 16—20 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Az oldhatatlan sókat kiszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml etilacetátban oldjuk és 100 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal mossuk. Szárítás és bepárlás után a nyers l-[3-klór-4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt kapjuk, amelyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 8. példa 18,9 g l,2-epoxi-3-[2-metil-4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-propánt, 20 ml izopropilamint és 100 ml izopropanolt 3 órán át forralunk visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet az 1. példában leírt módszer szerint dolgozzuk fel, így nyerjük az l-[2-metiI-4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt, olajos anyag alakjában. Ha ehhez a vegyülethez az elméletileg számított fumársav felét adjuk, akkor a semleges fumarátot kapjuk, amely metanol-éter elegyből történő átkristályosítás után 134—135°-on olvad. Kitermelés: 6,3 g (fumarát) (23%). A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 50 g toluhidrokinon, 50 g 2-metiltio-etilklorid és 45 g káliumkarbonát 600 ml acetonos keverékét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. A 18., 33. és 55. óra letelte után további 9—9 g 2-metiltio-etilkloridot és 11—11 g káliumkarbonátot adunk a reakcióelegyhez. Ezután még 24 órán át melegítjük. A reakcióelegyet a 7. példában leírt módszer szerint dolgozzuk fel, és így a 2-metil-4--(2-metiltio-etoxi)-fenolt kapjuk olajos anyag alakjában. Ennek a vegyületnek a forráspontja 0,01 torr nyomáson 130°. 24 g 2-metil-4-(2-metiltio-etoxi)-fenolt, 250 ml dietilketont, 18 g epiklórhidrint és 18 g káliumkarbonátot a 7. példában leírt módszer szerint reagáltatva nyerjük olajos anyag alakjában az l-[2-metil-4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt. Ezt a vegyületet tisztítás nélkül dolgozzuk fel. 9. példa 12 g l-[4-(3-metiltio-propoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, 120 ml izopropanol és 15 ml izopropilamin keverékeként 3—4 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A folyékony alkotórészek vákuumban történő lepárlása után kapjuk a nyers l-[4-(3-metiltio-propoxi)-fenoxi]-2--hidroxi-3-izopropiIamino-propánt, amelyet az 1. példában leírt eljárás szerint izolálunk és hidrokloriddá alakítunk. A hidroklorid aceton-éter elegyből történő átkristályosítás után 102—103°-on olvad. Kitermelés: 11,7 g (hidroklorid) (89%). A kiindulási anyagként alkalmazott epoxi-propánt a következőképpen állíthatjuk elő: 18 g káliumkarbonát, 26,2 g 1,3-dibróm-propán és 25 g 2-(p-hidroxi-fenoxi)-tetrahidropirán 500 ml acetonos keverékét 20 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A kapott 2-[4-(3-bróm-propoxi)-fenoxi]-tetrahidropirán 100 ml etanolos keverékét 42 g nátrium-metilmerkaptid 400 ml etanolos oldatával hagyjuk állni 3 órán át 0—5° hőmérsékleten. A reakcióelegy pH-ját tömény sósav hozzáadásával 1 értékre állítjuk, majd 2—3 órán át hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 100 ml víz és 300 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázis pH-ját ismét savasra állítjuk és a 4-(3-metiltio-propoxi)-fenolt éterrel extraháljuk. Ez a vegyület 0,01 torr nyomáson 125—128°-on forr. 10 g 4-(3-metiItio-propoxi)-fenol, 100 ml aceton, 8 g epiklórhidrin és 8 g káliumkarbonát keverékét 48 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután lehűtjük, az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a nyers l-[4-(3-metiltio-propoxi)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt nyerjük, melyet tisztítás nélkül dolgozunk fel. 10. példa 22 g l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-terc-butil-amino-propán, 13 g káliumkarbonát és 11 g 2-metiItio-etilklorid 350 ml acetonos keverékét 16 órán át forraljuk keverés közben visszacsepegő hűtő alatt. 24, illetve 48 óra múlva további 13—13 g káliumkarbonátot és 11— 11 g 2-metiltio-etilkloridot adunk a reakcióelegyhez és tovább melegítjük. A teljes 60—70 óra reakcióidő letelte után a szuszpenziót szűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot 300 ml acetonban oldjuk. Azéteres oldatot először háromszor 10—10ml tömény nátriumhidroxid-oldattal mossuk, majd kétszer 75— 75 ml 2 n sósavval extraháljuk. Az egyesített sósavas extraktumok pH-ját tömény nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával erősen alkalikusra (körülbelül 10 értékre) állítjuk és kétszer 200—200 ml éterrel extraháijuk. Az éter ledesztillálása után nyerjük az l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-terc-butilamino-propánt, amely azonos a 2. példában leírt termékkel. Kitermelés: 14,1 g (bázis) (72%). 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5