168750. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenoxi-2-hidroxi- 3-amino-propán-származékok előállítására

11 168750 12 11. példa 13. példa 11,0 g l-[4-(2-metiltio--etoxi)-2-aIlil-fenoxi]-2,3-epoxi-propán és 28 g izopropilamin 200 mi izopropanolos oldatát 14 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A folyékony alkotórészeket csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk, és 25—25 ml 2 n sósavval extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, és pH-ját tömény nátriumhidroxidoldattal erősen alkálikusra állítjuk. A kiváló olajat etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. így az l-[2-allil-4-(2--metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilarnino-propánt kapjuk színtelen olajos anyag alakjában. Ennek a vegyületnek hidrogénoxalátja 116—117°-on olvad (acetonból történő átkristályosítás után). Kitermelés: 9,0 g (bázis) (68%). A kiindulási anyagként alkalmazott epoxipropán származékot a következőképpen állíthatjuk elő: 42,0 g (0,276 mól) 2-allil-hidroxikinon 300 ml acetonos oldatát, 39 g káliumkarbonátot és 28 ml 2-metiltio-etilkloridot 20 órán át forralunk keverés közben visszacsepegő hűtő alatt. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet bepároljuk, így 67 g bepárlási maradékot kapunk, amely barna olajos anyag. Ezt éterben oldjuk és az oldatot négyszer összesen 300 ml 2 n nátriumhidroxidoldattal extraháljuk. A lúgos extraktum pH-ját széndioxidgáznak az oldaton át történő vezetésével 9 értékre állítjuk, majd háromszor extraháljuk éterrel. Az éteres extraktumokat nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, bepároljuk, és a maradékot golyós hűtőn át desztilláljuk. A 0,05 torr nyomáson 110—150°-on forró frakcióból nyerjük széntetrakloridból történő átkristályosítás után a 4-(2-metiltio-etoxi)-2-allil-fenoIt, amely 117—119°-on olvad. 13,0 g 4-(2-metiltio-etoxi)-2-allil-fenolt oldunk 100 ml dietilketonban, majd 8,4 g káliumkarbonáttal és 6 ml epiklórhidrinnel 36 órán át forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, keverés közben. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot víz és etilacetát között megosztjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. így nyerjük sárgás olajos anyag alakjában az l-[4-(2-metiltio-etoxi)-2-allil-fenoxi]-2,3-epoxi-propánt. 12. példa 22,5 g l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propán, 18,7 g 2-(terc-butiItio)-etilklorid és 17 g káliumkarbonát 200 ml acetonos keverékét 18 órán át forraljuk keverés közben visszacsepegő hűtő alatt. Ezután további 17 g káliumkarbonátot és 18,7 g 2-terc-butiltio-etilkloridot adunk a reakcióelegyhez, majd 24 órán át melegítjük tovább. A 10. példában leírt módszer szerint dolgozzuk fel a reakcióelegyet, így az l-[4-(2--terc-butiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropiIamino-propánt nyerjük olajos anyag alakjában, amelyet golyós hűtőn át 0,01 torr nyomáson, 150—160°-on desztillálunk, és ennek semleges fumarátját képezzük, amely acetonból kikristályosítva 127—128°-on olvad. Kitermelés: 22,0 g (fumarát) (55%). A 12. példában leírt eljárás szerint 22,5 g l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánból és ösz-5 szesen 40 g káliumkarbonátból és 37 g 2-etiltio-etiI-kloridból nyerjük olajos anyag alakjában az l-[4-(2-etiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt, melyet 0,02 torr nyomáson desztillálunk 150—155°-on. E vegyület hidrokloridja izopropanol-éter elegyből tör-10 ténő átkristályosítás után 86—88°-on olvad. Kitermelés: 14,5 g (hidroklorid) (41%). 15 40 45 50 55 60 14. példa A 12. példában leírt eljárás szerint és kiindulási anyagként 22,5 g l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt, 25 g (2-klór-propiI)-metilszulfidot és 28 g káliumkarbonátot alkalmazva nyerjük az l-[4-(l-20 -metil-2-metilíio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt olajos anyag alakjában, amelyet 0,02 torr nyomáson 150—155°-on desztillálunk golyós hűtőn át. E vegyület semleges fumarátja 113°-on olvad (izopropanol-éter elegyből átkristályosítva). Kitermelés: 17,0 g 25 (51%). 15. példa 30 50 mg aktív anyagot tartalmazó tablettákat a következő összetételben állítunk elő a szokásos módon: Összetétel: l-[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2--hidroxi-3-izopropilamino-propán 50 mg 35 Búzakeményítő 59 mg Tejcukor 70 mg Kolloidális kovasav 10 mg Talkum 10 mg Magnéziumsztearát 1 mg 200 mg Előállítás: Az 1 -[4-(2-metiltio-etoxi)-fenoxi]-2-hidroxi-3-izopropilamino-propánt a búzakeményítő egy részével, a tejcukorral és a kolloidális kovasavval összekeverjük és a keveréket egy szitán áttörjük, így egy porkeveréket kapunk. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirizesítjük és a porkeveréket ezzel a csirizzel plasztikus masszává gyúrjuk össze. A plasztikus masszát egy körülbelül 3 mm lyukméretű szitán préseljük át, szárítjuk és a kapott száraz granulátumot még egyszer átszitáljuk. Ezután a maradék búzakeményítőt, a talkumot és a magnéziumsztearátot hozzákeverjük a granulátumhoz és ezt a keveréket 200 mg súlyú rovátkával ellátott tablettákká préseljük. 75 kg testsúlyú melegvérű esetében a napi adag 1/2—4 tabletta, de az adagolást úgy is végezhetjük, hogy egyetlen, a megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tablettát adagolunk. 16. példa 22 g l-(4-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-3-[(l-metil-3-fenil-propil)-amino]-propán, 8,5 g 2-klóretil-metilszulfid és 65 11 g káliumkarbonát keverékét 6 órán át forraljuk keve-6