168742. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-(aminofenil) alkánkarbonsav-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1970. III. 17. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1969. III. 18. (808 343) 1969. VII. 18. (843 244) Svájci elsőbbsége: 1969. IX. 12. (13830/69) Közzététel napja: 1976. I. 28. Megjelent: 1977. X. 31. (Cl—966) 168742 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 207/18 C 07 D 211/68 Feltalálók: Dr. CARNEY Richard William James vegyész, New Providence, N. J., Dr. deSTENENS George vegyész, Summit, N. J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: CIBA—GEIGY AG, Basel, Svájc Eljárás «-(aminofeml)-alkánkarbonsav-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás új a-(aminofenil)-aIkánkarbonsavak, továbbá ezek savszármazékainak előállítására, mely vegyületekben az aminocsoport ciklusos harmadrendű aminocsoport. Az ilyen vegyületek gyulladásgátló hatásúak, és ennek megfelelő célra felhasználha- 5 tók. Úgy találtuk, hogy az I általános képletű vegyületek, mely képletben R szabad vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxilcsoport, R± hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy ciklopropilcsoport, 10 R2

hidrogénatom, halogénatom vagy trifluormetilcsoport és AN-3-pirrolin-l-il- vagy 1,2,5,6-tetrahidro-l-piridil-csoport, valamint ezeknek fémsói vagy savaddíciós sói kifejezett gyulladásgátló hatást mutatnak, vagy egyszerű módon a megfelelő, gyógyászati szem- 15 pontból hatékony vegyületekké alakíthatók át. Halogénatom mindenekelőtt a fluor- vagy főleg a klóratom. A későbbiekben szereplő rövidszénláncú alkilcsoportok legfeljebb 4 szénatomot tartalmaznak, ilyen például 20 a metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil- vagy tercier butilcsoport. Hasonló vegyületeket ismertet a 6 810 359 számú holland szabadalmi leírás. A gyulladásgátló hatásokat állatkísérletekkel állapít- 25 hatjuk meg, melynek során előnyösen emlősöket, például patkányokat használunk kísérleti állatként. Például a Winter és munkatársai által leírt [Proc. Soc. Exptl. Biol. et Med. Ill, 544 (1962)] kísérleti eljárás szerint a találmány szerinti vegyületeket oldódást elősegítő 30 anyagként, például karboximetilcellulózt vagy polieti-Iénglikolt tartalmazó vizes oldat vagy szuszpenzió alakban gyomorszonda segítségével felnőtt hím és nőstény patkányokba adagoltuk, 0,0001—0,075 g/kg, előnyösen kb. 0,0005—0,05 g/kg, elsősorban 0,001—0,025 g/kg napi dózisban. Körülbelül 1 óra múlva 0,06 ml 1%-os vizes fiziológiás sóoldatban készített karragenin szuszpenziót fecskendeztünk a kísérleti állatok bal hátsó lábába. 3—4 óra múlva az ödémás bal hátsó lábak térfogatát és/vagy súlyát összehasonlítottuk az állat jobb hátsó lábával. A két határeset közti különbséget a kezeletlen állatok ugyanezen méreteivel hasonlítottuk össze, ez az összehasonlítás szolgált a kísérleti vegyületek gyulladásgátló hatásának mértékéül. Newbould [Brit. J. Pharmacol. Chemotherap., 21, 127 (1963)] által leírt Adjuvans—Arthritis tesztben éteres kábítás alatt patkányok mind a 4 lábát oltottuk be 0,05 ml 1%-os karragenin-szuszpenzióval. 24 óra múlva 0,1 ml 1%-os Mycobacterium butyricum szuszpenziót fecskendeztünk a farok bőre alá. A kísérleti állatokat 7 nap múlva a fentemlített módon 14 napon át gyomorszonda segítségével adagolunk be. A patkányokat hetenként egyszer megmérjük, hetente háromszor megállapítottuk a szekunder arthritises elváltozások számát és keménységét. A találmány szerinti vegyületek ezért gyulladásgátló szerként alkalmazhatók az arthritikus és dermopatologikus tünetek kezelésénél, valamint közbenső termékként szolgálnak más értékes, például gyógyászatilag aktív vegyületek előállításához. 168742 1