168736. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-aril-propionsavak előállítására
3 168736 4 olyan farmakológiai próbákkal, amelyeket például az acetilszalicilsavszerű terápiai hatású vegyületek vizsgálatára használnak. Ilyen próbákat ismertet például a 153 982 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás. Azt találtuk, hogy a 2-bróm-propionsavas lítium, nátrium, magnézium vagy kalcium és egy arilmagnéziumbromid reagáltatásával bármelyik megfelelő 2-ariI-propionsav olyan kitermeléssel állítható elő, amely meghaladja a reakciónak egyébként azonos körülmények között az arilmagnéziumhalogenid és egy 2-halogén-propionsav vagy származéka reagáltatásával eddig elért kitermelését. Nevezetesen sikerült 60%-nál jobb kitermeléssel meglepően jó minőségű nyers 2-(2-fluor-4-bifenilil)-propionsavat kapni nátrium-2-brómpropionátnak 2--fluor-4-bifeniliI-magnéziumbromiddal való reagáltatásával. Ilyen jó kitermelés meglepő egy ilyen jellegű kapcsolási reakció esetében. A találmány szerinti eljárással különösen előnyösen állíthatók elő azok a vegyületek, amelyek képletében Ar egy [b] általános képletű csoportot jelent, ahol m értéke 0 vagy 1, és R6, R 7 és R 8 egymástól függetlenül hidrogén-, klór- vagy fluoratomot jelentenek, amikor is legalább az egyikük klór- vagy fluoratom, előnyösen fluoratom. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében m értéke 0. További előnyös csoport a 2-(6-metoxi-naftil)-csoport és az olyan [a] általános képletű csoportok, amelyek képletében n értéke 1, és Q a 3-helyzetben benzoil- vagy fenoxicsoportot jelent. A találmány szerint egy I általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy ArxBr általános képletű vegyületből — ebben a képletben Arx jelentése azonos Ar fenti jelentésével, vagy di-(kevés szénatomos)-aIkoxi-benzilfenil-csoport és magnéziumból készült Grignard-vegyületet 2-bróm-propionsav lítium-, nátrium-, magnézium- vagy kalciumsójával reagáltatunk, majd a reakcióterméket megsavanyítjuk. A reakcióban előnyösen 2-bróm-propionsavas nátriumot használunk. A reakciót általában a Grignard-reakciók szokott módján végezzük, például egy vízmentes aprotikus közegben, előnyösen egy éterben, például tetrahidrofuránban, dietiléterben, 1,2-dimetoxi-etánban vagy ezek elegyében. Az utóbbi vegyületet rendszerint egy másik éterrel elegyítve használjuk. A reakciót általában —20 és + 100 C°, előnyösen —10 és + 70 C° között hajtjuk végre, célszerűen visszafolyatás közben. Ha az I általános képletű sav képletében Ar olyan csoportot képvisel, amely egy olyan funkciós csoportot tartalmaz, amely maga is reagálni képes a Grignard-reagenssel, például egy karbonilcsoportot, akkor rendszerint védeni kell ezt a csoportot a Grignard-vegyület képzése előtt. A védőcsoport azután savazással eltávolítható. Alkalmas karbonil-védőcsoport például egy ketálcsoport, például geminális dimetoxicsoport. Kívánt esetben a savak átalakíthatók ismert módon egy alkalmas származékká, például egy farmakológiailag elfogadható sóvá vagy észterré, amiddá vagy más, farmakológiailag hatásos származékká. A 2-bróm-propionát-só előállításának módja kihathat a 2-aril-propionsav kitermelésére. A só rendszerint 2--bróm-propionsavnak egy alkalmas bázissal, például egy karbonáttal vagy egy alkoxiddal, például metoxiddal vagy terc-butoxiddal való reagáltatásával készül. Különösen előnyösen alkalmazható a nátriummetoxid. A találmány szerinti eljárást a következő példákban részletesen szemléltetjük. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 5 1. példa 2,51 g (0,01 mól) 4-bróm-2-fluor-bifenil 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben 10 hozzácsepegtetjük 0,25 g (0,0103 g-atom) magnéziumforgácshoz nitrogénatmoszférában. Ezután a keveréket visszafolyatás és keverés közben 30 percig forraljuk. A lehűlt keverékhez hozzáadjuk 1,75 g (0,01 mól) nátrium-2-bróm-propionátnak 20 ml tetrahidrofuránnal ké-15 szült oldatát. A habzás lecsillapodása után a keveréket keverés és visszafolyatás közben egy óra hosszat forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük, 15 ml vizet és utána 5 ml 20%-os kénsavat adunk hozzá. A keveréket 10—15 percig keverjük, és éterrel extraháljuk. A kivonatot víz-20 zel mossuk, és In vizes káliumkarbonát-oldattal extraháljuk. A kivonatot éterrel mossuk, majd hozzáöntjük 10 ml tömény sósav és 20 ml víz elegyéhez. A keveréket éjjelen át hűtjük, és a kivált csapadékot szűrőre visszük, vízzel mossuk, és vákuumban megszárítva 2-(2-fluor-4-25 -bifenilil)-propionsavat kapunk. A 2-bróm-propionsav nátriumsójának előállítására 2--bróm-propionsav 10 mólos vízmentes metanolos oldatához keverés és hűtés közben hozzáadunk egyenértékű mennyiségű, metanolban oldott nátriummetoxidot. 30 A keveréket szobahőmérsékleten még 15 percig keverjük, és a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot finomra őröljük, és vákuumban 55—60°on szárítjuk. 35 2. példa Megismételjük az 1. példát azzal a különbséggel, hogy a nátrium-2-bróm-propionát hozzáadása előtt a Grig-40 nard-reagens oldatát jégfürdőben 0—5°-ra hűtjük, és a hozzáadás után a keveréket ezen a hőmérsékleten tartjuk, és egy óra hosszat keverjük visszafolyatás közben való forralás helyett. 45 3. példa Megismételjük az 1. példát azzal a különbséggel, hogy a nátrium-2-bróm-propionát előállítására 2-bróm-pro-50 pionsav 5 mólos kevert és hűtött vízmentes metanolos oldatához részletekben egyenértékű mennyiségű vízmentes nátriumkarbonátot adunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten még 45 percig keverjük, és közben hozzáadunk fele annyi metanolt, mint előbb, nehogy a só kris-55 tályosodjék. Ezután a metanolt csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot finomra őröljük, és 55—60°-on vákuumban szárítjuk. 60 4. példa Megismételjük az 1. példát azzal a különbséggel, hogy a nátrium-2-bróm-propionát előállítására 2-bróm-propionsav kevert és hűtött 2,5 mólos vízmentes metanolos 65 oldatához nitrogénatmoszférában részletekben hozzá-2
