168723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a rifamicin SV 3-iminometil-származékainak előállítására
9 168723 10 l-amino-4-metiI-piperazint adunk, majd 24 órán át keverjük a reakcióelegyet. Híg ecetsavval 5-re állítjuk be az elegy pH-ját, majd vízzel mossuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot, nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk, a száraz desztillációs maradékhoz 40 ml acetont adunk. Egy éjszakán át 0 C° hőmérsékleten hagyjuk állni az oldatot, ez alatt csapadék válik ki belőle. Ezt szűréssel elkülönítve 7,2 g tiszta (aktivitása 95,5 %) rifampicint kapunk. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a rifamicin SV III általános képletű 3-iminometil-származékainak előállítására, ahol X jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkil-piperazinil- vagy benzilcsoporttal szubsztituált iminocsoport vagy hidrazonocsoport, azzal jellemezve, hogy a) a II képletű rifamicin S-t egy nem reakcióképes szerves oldószerben, 0 C° és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten egy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az V általános képletben R1 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, x- vagy ßfenetil-csoport és R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport; majd az így kapott, IV általános képletű, ahol R1 az előzőekben megadott jelentésű, 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicin-származékot tartalmazó reakciókeveréket 4 és 6 közötti pH-értéken vízzel és egy vízzel nem elegyedő, nem reakcióképes szerves oldószerrel extraháljuk, a vizes fázist elkülönítjük, a vízzel nem elegyedő szerves oldószeres oldatot 20 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten, bázikus reakciókörülmények között benzil-aminnal, 1—4 szénatomos alkil-piperazinilaminnal, ammóniával, hidrazinnal, vagy hidrazin-hidráttal kezeljük, végül a keletkezett III általános képletű származékot elkülönítjük a vízzel nem elegyedő szerves oldószeres reakcióelegyből, vagy b) a II képletű rifamicin S-t egy dipoláris szerves oldószerben 15 C° és 100 C° közötti hőmérsékleten egy V általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol az V általános képletben R1 rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkenil-, 5—6 szénatomos cikloalkil-, fenil-, benzil-, «- vagy ßfenetil-csoport, és R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport. egy így kapott IV általános képletű, ahol R1 az előzőekben megadott jelentésű, 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicinszármazéknak a reakcióelegyből történő kicsapására 4 és 6 közötti pH-ra savanyított vizet adunk az elegyhez, egy elkülönített 1,3-oxazino [5,6-c] rifamicin-származékot ezután egy nem reakcióképes szerves oldószerben oldunk, a bázikus pH-júra beállított oldathoz 20 C° és 80 C° közötti hőmérsékleten benzilamint vagy 1—4 szénatomos alkil-piperazinil-amint, hidrazint, ammóniát vagy hidrazinhidrátot adunk, végül a szerves oldószeres reakcióelegyből a III általános képletű származékot elkülönítjük. (Elsőbbsége: 1974. január 24.) 2. Az 1. igénypont szerinti a) és b) eljárásváltozatok foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan V általános képletű vegyületeket használunk; ahol R2 metilcsoport és R 1 az 1. igénypontban megadott jelentésű, a rövidszénláncú alkenil-csoport kivételével. (Elsőbbsége: 1973. július 25. 3. Az L igénypont szerinti a) és b) eljárásváltozatok 5 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan V általános képletű vegyületeket használunk, ahol R1 terc-butil-, metil- vagy allilcsoport, és R2 az 1. igénypontban megadott jelentésű. (Elsőbbsége: 1974. január 24.) 10 4. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának, vagy a 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a II és V általános képletű vegyületek reagáltatásánál nem reakcióképes szerves oldószerként egy dipoláris, aprotikus oldószert használunk. 15 (Elsőbbsége: 1973. július 25.) 5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy dipoláris, aprotikus oldószerként dimetilszulfoxidot, dimetilformamidot vagy dimetilacetamidot használunk. 20 (Elsőbbsége: 1974. január 24.) 6. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy dipoláris, aprotikus oldószerként dimetilszulfoxidot használunk. (Elsőbbsége: 1973. július 25.) 25 7. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának, és a 2—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy vízzel nem elegyedő nem reakcióképes szerves oldószerként egy klórozott vagy aromás oldószert használunk. 30 (Elsőbbsége: 1973. július 25.) 8. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának és 2—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vízzel nem elegyedő szerves oldószeres oldat bázikus pH-ját egy szekunder 35 vagy tercier amin adagolásával állítjuk be. (Elsőbbsége: 1974. január 24.) 9. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a pH-t egy tercier aminnal állítjuk be. 40 (Elsőbbsége: 1973. július 25.) 10. A 8. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy szekunder vagy tercier aminként pirrolidint, trietilamint, trimetilamint vagy 1-metil-pirrolidint használunk. 45 (Elsőbbsége: 1974. január 24.) 11. A 10. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy tercier aminként trietilamint használunk. (Elsőbbsége: 1973. július 25.) 50 12. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának, és a 2—11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a III általános képletű származékoknak a vízzel nem elegyedő szerves oldószeres reakcióelegyből való elkülönítésére az oldat pH-55 ját 4 és 5,5 közötti értékre állítjuk be, az oldatot vízzel mossuk, majd vízmentesítjük és desztilláljuk. (Elsőbbsége: 1973. július 25.) 13. Az 1. igénypont a) eljárásváltozatának foganatosítási módja, olyan III általános képletű vegyület elő-60 állítására, ahol X 4-metiI-piperazinil-iminocsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan V általános képletű vegyületeket használunk, ahol R1 terc-butil-, metil- vagy allilcsoport, nem reakcióképes szerves oldószerként dimetilszulfoxidot, dimetilforma-65 midot vagy dimetilacetamidot használunk, a II képletű 5
