168723. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a rifamicin SV 3-iminometil-származékainak előállítására
5 168723 6 desztillációs maradékként kapott nyersterméket acetonból kristályosítjuk, amikor 13,2 g, a kromatográfiás vizsgálat szerint tiszta rifampicint kapunk. N-spektrum: Xmax =237, 255, 334 és 475 mjj.. 2. példa 250 ml térfogatú négynyakú reakcióedénybe 65 ml, 18 g rifamicin S-t tartalmazó dimetilszulfoxidot töltünk, 10 ml di-(izobutoxi-metil)-metilamint (V általános képletű vegyület, ahol R1 metilcsoport, R 2 izobutilcsoport) adunk hozzá, majd 5 percen át 50 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Az előállított kék színű oldatot 375 ml, 6 ml 96%-os ecetsavval savanyított vízzel hígítjuk, majd 250 ml kloroformmal extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot és 5,5 g pirrolidint és 4 g l-amino-4-metiI-piperazint adunk hozzá. 60 percen át 40 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd híg ecetsavval 5-re állítjuk be a pH-ját és vízzel mossuk. A mosott oldatot nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük és desztilláljuk. A száraz desztillációs maradékot acetonból kikristályosítva gyakorlatilag kvantitatív kitermeléssel rifampicint kapunk. 3. példa 65 ml dimetilszulfoxidban 18 g rifamicint oldunk, az oldathoz 10 ml di-(izobutiIoxi-metil)-metiIamint adunk, majd 5 percen át 50 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután 375 ml, 6 ml 96%-os ecetsavval savanyított desztillált vízhez öntjük és 250 ml kloroformmal extraháljuk. Elkülönítjük a szerves oldószeres oldatot, 11 g trietilamint és 4 g l-amino-4-metiI-piperazint adunk hozzá, majd 24 órán át 40 C° hőmérsékleten tartjuk. A 17. példában megadottak szerint eljárva 98,7%-os aktivitású, 19,2 g súlyú rifampicint kapunk. 4. példa 40 ml dimetilformamidhoz 6,5 g N,N-di-(hidroxi-metil)-terc-butilamint és 13,9 g rifamicin S-t adunk, majd 100 ml térfogatú, négynyakú reakcióedényben 60 percen át 33 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet. Ezután 300 ml, 2 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük az elegyet. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és 40 C° hőmérsékleten, csökkentett nyomású térben szárítjuk. ily módon 14,5 g N-(terc-butil)-l,3-oxazino[5,6-c]rifamicint kapunk. IR-spektrum: jellemző sávok 3500, 1715, 1680, 1650, 1605, 1380, 1325 és 975 cm"1 . 5. példa 30 ml tetrahidrpfuránban 7,9 g, a 4. példa szerinti eljárással előállított N-(terc-butil)-l,3-oxazino[5,6-c]-rifamicint oldunk, az oldatot 100 ml térfogatú négynyakú reakcióedénybe öntjük és 2,8 g pirrolidint és 1,38 g l-amino-4-metiI-piperazint adunk hozzá. 20 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ez idő alatt a reakció lezajlik. 100 ml kloroformmal elegyítjük az oldatot, az elegy pH-ját híg ecetsavval 5-re állítjuk be, majd vízzel mossuk. Elkülönítjük a kloroformos fázist, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és szűrés után desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott 8,2 g súlyú nyersterméket acetonból kikristályosítva 7,2 g, a 5 vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint tiszta rifampicint kapunk. 6. példa 10 30 ml tetrahidrofuránban 7,9 g, a 4. példa szerinti eljárással előállított N-(terc-butil)-l,3-oxazino[5,6-c]rifamicint oldunk, az oldathoz 4 g benzilamint adunk, majd 15 percen át 30 C° hőmérsékleten keverjük a reakció-15 elegyet. A reakció ez idő alatt végbemegy. 100 ml kloroformot adunk az oldathoz, pH-ját híg ecetsavval 5-re állítjuk be, vízzel mossuk és nátriumszulfáttal szárítjuk. Szűrés után desztilláljuk az elegyet, a desztillációs maradékot összegyűjtjük. így 7,8 g 3-(ben-20 ziI-iminometil)-rifamicin SV-t (a III általános képletű vegyület, ahol X:=N—CH2—C 6 H 5 csoport) kapunk. Az előállított termék ultraibolya abszorpciós spektrumában az 555 m[/,-os hullámhosszon látszik elnyelési maximum. 25 7. példa 30 ml tetrahidrofuránban 6 g, a 4. példa szerinti el-30 járással előállított N-(terc-butil)-l,3-oxazino[5,6-c]rifamicint oldunk, az oldathoz 1,5 g hidrazin-hidrátot adunk. 5 percen át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, ez alatt az idő alatt a reakció végbemegy. Az 5. példában megadottak szerint eljárva 5,3 g 35 3-formil-rifamicin SV-hidrazont kapunk (a III általános képletű vegyület, ahol X: =N—NH2-csoport). Az előállított vegyület ultraibolya abszorpciós spektrumában a 325 és 473 m[i.-os hullámhosszakon látszik elnyelési maximum. 40 8. példa 100 ml-es térfogatú, négynyakú lombikban levő 40 ml 45 dimetilacetamidban 13,9 g rifamicin S-t oldunk, az oldathoz 7 g N,N-diizopropoxi-alIilamint adunk. 15 percen át 70 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 300 ml, 2 ml ecetsavval savanyított vízhez öntjük. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mos-50 suk és 40 C° hőmérsékleten csökkentett nyomáson szárítjuk. így 14,3 g N-aIIil-l,3-oxazino[5,6-c]rifamicint kapunk. IR-spektrum: jellemző sávok 3500, 1740, 1720, 1650, 1380, 1330 és 975 cm-1 . 9. példa 100 ml térfogatú négynyakú reakcióedénybe 40 ml 60 metilénkloridot töltünk, az oldószerben 7,8 g, a 8. példa szerinti eljárással előállított N-allil-l,3-oxazino[5,6-c]rifamicint oldunk, majd 2,9 g 1-metil-pirrolidint és 1,38 g l-amino-4-metil-piperazint adunk az oldathoz. 20 percen át keverjük a reakcióelegyet, ez idő alatt 65 a reakció végbemegy. Ezután 100 ml kloroformhoz 3
