168712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2',3'-didezoxi-3'-fluorpirimidin-nukleozid előállítására
3 168712 4 jelentése mezilcsoport — állítjuk elő. Az eljárásváltozat jellemzője, hogy a fenti 5'-0- mezil-nukleozid vegyületeket valamely alkáliacetáttal vagy — benzoáttal, előnyösen káliumacetáttal alkalmas oldószerben, célszerűen dimetilformamidban vagy acetsavanhidridben magas hőmérsékleten kezeljük. Ezután célszerűen metanolos ammóniával az acetilcsoportot eltávolítjuk, melynek eredményeként a kívánt I általános képletű 2',3'-didezoxi-3'-fluor-pirimidin-vegyületet kapjuk. Az eljárás során kiindulási vegyületként alkalmazott II általános képletű mezilvegyületek a 83 142 sz. NDK szabadalomnak megfelelően anhidrovegyületeikből jó hozammal állíthatók elő. így például a II általános képletű 3'-dezoxi-3'-fluor-5'-mezil-timidint — ahol X jelentése oxigénatom, R jelentése —CH3 csoport, R 1 jelentése mezilcsoport — 2,3'-anhidro-l-(2-dezoxi-5-0-mezil-ß-D-xilofuranozil) timidinből 61%-os hozammal állítjuk elő. A 83 142. sz. NDK szabadalomhoz képest a szükséges oldószermennyiséget körülbelül 60%-kal és a reakcióidőt a felére csökkenthetjük, ha a reakciót rázó/keverő/autoklávban végezzük. A találmány szerinti megoldás újdonsága a mezilcsoport eltávolításában rejlik, mivel eddig fenti típusú vegyületeknél a mezilcsoport eltávolítása nem vált ismeretessé. Ezenkívül a II általános képletű fiuornukleozidek — ahol R1 jelentése mezil- vagy -COCH 3 csoport — alkalikus kezelésénél a 3-helyzetű (fluor) alkálilabilis helyettesítő jelenléte miatt több mellékreakció lejátszódhatott volna. Meglepő módon azonban gyakorlatilag az I általános képletű vegyület —• ahol a helyettesítők jelentése az 1. oldalon megadott — keletkezik, méghozzá jó hozammal. Ennek következtében különleges tisztítási műveletek nem szükségesek, csupán a képződött illetve a feleslegben beadagolt só leválasztása válik szükségessé. A leválasztást a 75 084 sz. NDK szabadalomhoz hasonlóan szilikagélen kromatográfiásan vagy a találmány szerint a II általános képletű 5'-0-acetil-származékot — ahol R1 jelentése — COCH3 csoport — szerves oldószerrel, célszerűen kloroformmal extraháljuk. Az I általános képletű vegyület acetilezése, az acetilvegyület extrakciója és az acetilcsoport eltávolítása hozamveszteség nélkül játszódik le. A találmányt az alábbi példák illusztrálják: 1. példa 3'-dezoxi-3'-fluor-timidin előállítása (Az I általános képletű vegyületben X jelentése oxigénatom, R jelentése —CH3 csoport.) a) A kiindulási vegyület előállítása: 1 g 2,3'-anhidro-l-(2-dezoxi-5-0-mezil-ß-D-xilolfuranozil)-timint azonos mennyiségű AlF3-al 200 ml 0,1%-os HF/dioxán-oldatban szuszpendálunk és zárt acéledényben egy óra hosszat, 170 °C-ra előmelegített olajfürdőben melegítjük. A reakcióidő alatt az elegyet többször erősen átrázzuk vagy fűthető rázóautoklávot használunk. Ezután az oldatot gyorsan lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk és feleslegben adagolt szilárd kalciumkarbonáttal semlegesítjük. Az oldatot a szilárd termékről leválasztjuk, amit azután többször acetonnal mosunk. Összesen 131 ilyen reakcióadagból 163 g nyers II általános képletű 3'-dezoxi-3'-fluor-5'-0-rnezil-timidint — ahol X jelentése oxigénatom, R jelentése —CH3 csoport, R1 jelentése mezilcsoport — kapunk. b) A kiindulási vegyület átalakítása I általános képletű vegyületté, ahol X jelentése oxigénatom, R jelentése 5 —CH3 csoport. 50 g a) szerint előállított nyersterméket 3 liter etanolban oldunk. Az oldathoz 600 ml n NaOH oldatot adunk és egy óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Amikor az oldat kihűlt a HCl oldattal semlegesítjük. 10 Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A 163 g nyerstermékből ily módon kapott maradékot 500 ml piridinben oldjuk és keverés közben, mikor az elegyet jéggel hűtjük 50 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. 12 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk és ez-15 után vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 500ml vízben oldjuk és több részletben összesen 2,5 liter kloroformmal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vákuumban szárazra pároljuk. A szirupos maradékot 200 ml metanolos ammóniában (0 °C-on telített) oldjuk 20 és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A metanolos ammónia elűzése után visszamaradó öszszesen 34 g maradékot 1 kg szilikagélen (szemcsenagyság 0,05—0,2 mm) futtatószerként kloroform/metanol 98 : 2 arányú keverékével tisztítjuk. Metanolból való átkristá-25 lyosítással 20,3 g 3'-dezoxi-3'-fluor-timidint kapunk, a vegyület olvadáspontja 173—174 °C. A termék hiteles mintával azonos. 2. példa 30 5'-0-acetiI-3'-dezoxi-3'-fiuor-timidin előállítása. (A II általános képletű vegyületben X jelentése oxigénatom, R jelentése —CH3 csoport, R 1 jelentése —COCHj csoport.) 35 235 mg 5'-0-mezil-3'-dezoxi-3'-fluor-timidint (a II általános képletű vegyületben X jelentése oxigénatom, R jelentése —CH3 csoport) azonos mennyiségű száraz káliumacetáttal 30 ml ecetsavanhidridben 3 órán át 40 135 °C-ra melegítünk. Ezután az oldatot vákuumban szárazra bepároljuk. A bepárlási maradékot 50 ml vízben oldjuk és a terméket háromszor 50 ml kloroformmal kirázva extraháljuk. A kloroform-extraktumokat nátriumszulfát fölött szárítjuk és ezután vákuumban bepá-45 roljuk. A nyersterméket 50 g szilikagél H-án futtatószerként kloroform-metanol 95: 5 arányú keverékét alkalmazva tisztítjuk. Hozam: 166 mg, azaz 80%. Olvadáspont: 98—99 °C (etanolban). A termék acetilmentesítését az 1. példával analóg 50 módon végezzük. A 3'-dezoxi-3'-fluor-timidint sztöchiometrikus mennyiségben kapjuk meg. Olvadáspont: 172—173,5 °C. 3. példa 55 2',3'-didezoxi-3'-fluor-uridin előállítása. (Az I általános képletű vegyületben X jelentése oxigénatom, R jelentése hidrogénatom.) 60 600 mg 2,3'-anhidro-l-(2-dezoxi-5-0-meziI-ß-D-xiIofuranozil)-uracilból az 1. példával analóg módon 90 mg 2',3'-didezoxi-3'-fluoruridint kapunk. A vegyület ecetsavészterrel eldörzsölve kikristályosodik. Az átkristályosítást szintén ecetsavészterben végezzük. Op.: 189— 65 190 °C. 2
