168701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminp-fenil-etanolaminok és oxazolidinjeik előállítására
5 168701 6 moilcsoport kivételével azonos R2 fenti jelentésével, és A karbonil- vagy hidroximetilén-csoportot jelent — redukálunk. A redukciót oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban, dioxanban vagy tetrahidrofurán és benzol elegyében, előnyösen redukálószerrel, például komplex fémhidriddel, mint a lítiumalumíniumhidrid, nátriumbórhidrid, Lewis-sav jelenlétében vagy nátriumbórhidriddel piridinben, 0 és 120 C° között, célszerűen az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. i) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, egy XI általános képletű oxazolidont — ebben a képletben R1( R2 és R 3 a fenti jelentésűek — hidrolizálunk. A hidrolízist célszerűen oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, vizes etanolban vagy jégecetben sav, például sósav, hidrogénbromid vagy kénsav jelenlétében vagy bázis, például nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében és célszerűen 0 és 110 C° között és a hidrolizálószer jellegétől függően előnyösen szobahőmérsékleten vagy az alkalmazott oldószer forráspontján végezzük. j) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, egy XII általános képletű aldehidet — ebben a képletben Rx és R2 a fenti jelentésűek — vagy hidrátját egy Villa általános képletű amin jelenlétében — ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — redukáljuk. A redukciót célszerűen oldószerben, például metanolban, etanolban, éterben vagy tetrahidrofuránban, előnyösen komplex fémhidriddel, például nátriumbórhidriddel vagy lítiumalumíniumhidriddel, naszcensz hidrogénnel vagy hidrogénnel katalizátor, például Raneynikkel, palládiumszén vagy platina jelenlétében, célszerűen — 20 és 100 C° között, előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. A reakciót úgy is végezhetjük, hogy egy in situ keletkezett Xlla általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rv R 2 és R 3 a fenti jelentésűek — redukálunk. k) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R2 nitrocsoportot jelent, egy XIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rl5 R3 és R 4 a fenti jelentésűek — nitrálunk. A reakciót nitrálószerrel, előnyösen salétromsavval vagy tömény salétromsav és tömény kénsav keverékével, célszerűen — 20 és 100 C° között végezzük. Az a)—k) eljárásváltozatokkal előállított I általános képletű vegyületeket kívánt esetben racemáthasítással vagy a XIV általános képletű diasztereomer-vegyület keverékének — ebben a képletben R1, R 2 , R 3 és R 4 a fenti jelentésűek, R6 hidrogénatomot vagy acilcsoportot, és R7 királis acilcsoportot jelent — szétválasztásával, majd az R7 , R 6 és R 4 csoportok lehasítasaval, ha R6 acilcsoportot és R 4 adott esetben szubsztituált benzilcsoportot jelent, optikailag aktív antipódjaikká szétválaszthatjuk. Az R7 királis acilcsoportjaként elsősorban a nitrogénatomon védett optikailag aktív a-aminoacil-csoportok, például N-benziloxikarbonil-L-alanil-csoport vagy optikailag aktív terpeniloxikarbonil-csoportok, például (— )-mentiloxikarbonil-csoport jöhetnek számításba. A XIV általános képletű diasztereomer vegyületek keverékének tiszta diasztereomer vegyületekké történő szétválasztását célszerűen frakcionált kristályosítással és/vagy oszlopkromatografálással iners hordozóanyagon végezzük. Az R6 és R7 csoportok utólagos lehasítását célszerűen 5 hidrolízissel, illetve szolvolízissel víz vagy alkalmas alkohol, például metanol jelenlétében, adott esetben sav vagy bázis jelenlétében és 0 és 100 C° között végezzük. Az R7 csoport lehasítását komplex fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel alkalmas oldószerben, 10 például éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxanban és célszerűen —20 és 20 C° között is végezhetjük. Ha a XIV általános képletű vegyületben R2 cianocsoportot jelent, akkor ezt is redukálhatjuk. Az R6 és R 7 szubsztituensek jellegétől függően lehasításukat fokozatosan 15 vagy egy lépésben is végezhetjük. Ha R4 adott esetben szubsztituált benzilcsoportot jelent, akkor lehasítását olyan vegyületeknél, amelyekben R2 nitrocsoporttól eltérő jelentésű, hidrogenolízissel alkalmas katalizátor, például palládiumszén vagy 20 báriumszulfátra lecsapott palládium jelenlétében alkalmas oldószerben, például alkoholban, mint a metanol, etanol vagy ecetsavban, adott esetben ásványi sav, például sósav hozzáadásával és adott esetben magasabb hidrogéngáz nyomáson és előnyösen 20 és 50 C° kö-25 zött végezzük. Ha a XIV általános képletű vegyületben R2 cianocsoportot jelent, akkor ez egyidejűleg redukálható is. Az R4 csoport lehasítását az R 6 és R 7 csoportok lehasítása előtt vagy után is végezhetjük. Az I általános képletű vegyületet d,l-formáinak race-30 mát hasítását előnyösen optikailag aktív savval, például D(—>borkősavval, L(+)-borkősavval, dibenzoil-D-borkősavval, dibenzoil-L-borkősavval, ( + )*kámfor-10--szulfonsavval, L(—)-almasavval, L(+ )-mandulasavval, d-a-bróm-kámfor-7>szulfonsavval vagy 1-kínasavval al-35 kotott diasztereomer sóik keverékének frakcionált kristályosításával végezhetjük. A racemáthasítást oszlopkromatografálással optikailag aktív hordozóanyagon, például acetilcellulózon is végezhetjük. Ha az a)—k) eljárásváltozatokkal olyan I általános 40 képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R2 cianocsoportot jelent, akkor ezt a megfelelő karbamoilvegyületté és/vagy karbamoil- vagy 2—4 szénatomos karbalkoxi-vegyületté és ezeket a megfelelő I általános képletű karboxilvegyületté hidrolizálhatjuk, és/vagy ha 45 olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 vagy R 4 hidrogénatomot jelent, akkor ez kívánt esetben egy XV általános képletű aldehiddel — ebben a képletben R5 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent —, a megfelelő I álta-50 lános képletű oxazolidinné átalakítható, ahol A és R3 együtt adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált metiléncsoport. A XV általános képletű aldehiddel a reakciót célszerűen oldószerben, például etanolban, benzolban, tolu-55 ólban vagy dioxanban vízlehasító körülmények között, például vízmentes réz(II)szulfát jelenlétében az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten, például 20 és 100 C° között vagy oldószer nélkül végezzük. A reakciót különösen előnyösen vízleválasztó 60 segítségével oldószerben, például benzolban vagy toluolban hajtjuk végre. A kapott I általános képletű vegyületeket kívánt esetben 1, 2 vagy 3 egyenérték szervetlen vagy szerves savval átalakíthatjuk fiziológiailag elfogadható savaddíciós 65 sóikká. Savként előnyösen sósavat, hidrógénbromidot, 3
