168701. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új aminp-fenil-etanolaminok és oxazolidinjeik előállítására
7 168701 8 kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, maleinsavat vagy fumársavat használhatunk. A kiindulási anyagként használt II—XIV általános képletű vegyületeket az irodalomból ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például a II általános képletű kiindulási vegyületeket a megfelelő 2-halogén-ácetofenonok és a megfelelő aminők reakciójával állíthatjuk elő. A III, IV és V általános képletű vegyületeket a megfelelő 2-halogén-acetofenonok és a megfelelő aminők reakciójával, majd a kapott keton, például nátriumbórhidriddel történő redukciójával állíthatjuk elő. A IV általános képletű kiindulási vegyületet egy megfelelő vegyület halogénezésével vagy egy megfelelő 4-nitro-fenil-vegyület katalitikus redukciójával is előállíthatjuk. A VI általános képletű vegyületeket például a megfelelő aminoacetilkinazolinok nátriumbórhidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő. A VII általános képletű kiindulási vegyületeket például a megfelelő feniletilénglikol és p-toluolszulfonsavklorid piridin jelenlétében történő reakciójával, vagy egy megfelelő amino-fenacilhalogenid nátriumbórhidriddel való redukciójával állíthatjuk elő. A IX általános képletű kiindulási vegyületeket például egy megfelelő keton nátriumbórhidrides redukciójával állíthatjuk elő. A X általános képletű kiindulási vegyületeket például egy megfelelő sav és egy megfelelő amin kondenzálószer, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy N,N'-karbonil-diimidazol jelenlétében történő reagáltatásával vagy aktiválással savkloridon vagy vegyes anhidriden keresztül, majd egy megfelelő aminnal való reakcióval, illetve egy megfelelő ketokarbonsavamid redukciójával állíthatjuk elő. A XI általános képletű kiindulási vegyületek előállítására például egy megfelelő oxazolidont, amelyben Rx hidrogénatomot jelent, halogénezünk, vagy egy megfelelő oxazolidont, amelyben R3 hidrogénatomot jelent, alkilezünk. A XII általános képletű kiindulási vegyületet például egy megfelelő acetofenon szeléndioxiddal való oxidálásával vagy egy megfelelő fenacilbromid dimetilszulfoxiddal való oxidálásával állíthatjuk elő. A XIII általános képletű kiindulási vegyületeket célszerűen a találmány szerinti valamely eljárásváltozattal kaphatjuk. Az a)—kJ eljárásváltozatokban használt II—XIII általános képletű kiindulási vegyületeket nem szükséges tiszta alakban előállítani, célszerűen nyers termékként is felhasználhatók. Amint azt a bevezetőben említettük, az I általános képletű új vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban ß2-mimetikus és/vagy (ij-blokkoló hatásúak, és a szubsztitúciójuktól függően egyik vagy másik hatás erősebb. A d(+)-vegyületek elsősorban a ßj-receptorokra hatnak szelektíven, és az 1(—)-vegyületek a ß2~ rece P tor °kra előnyös hatásúak. Például közelebbről megvizsgáltuk az alábbi vegyületeknek a ß-receptorokra való hatását: A 1 -(4-amino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, B 5-(4-amino-3-bróm-5-fluor-fenil)-3-terc-butil-oxazo-lidin-dihidroklorid, C l-(4-amino-3-klór-5-fluor-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid, D l-(4-amino-3-klór-5-fiuor-fenil)-2-terc-butilamino--etanol-hidroklorid, E l-(4-amino-3-fluor-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, F l-(4-amino-3-trifiuormetil-fenil)-2-terc-pentilamino-etanol-hidrobromid, G l-(4-amino-3-klór-5-trifluormetil-fenii)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, H l-(4-amino-3-klór-5-trifiuormetil-fenil)-2-ciklobutilamino-etanol-hidroklorid, I l-(4-amino-3-klór-5-ciano-fenil)-2-terc-butilamino-etanol, J l-(4-amino-3-bróm-5-ciano-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, K l-(4-amino-3-bróm-5-fluor-fenil)-2-ciklobutilamino-etanol-hidroklorid, L l-(4-amino-3-fluor-5-jód-fenil)-2-ciklopropilamino-etanol-hidroklorid, M l-(4-amino-3-fluor-5-ciano-fenil)-2-izopropilamino-etanol-hidroklorid, N l-(4-amino-3-fluor-5-ciano-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, O l-(4-amino-3-ciano-fenil)-2-ciklobutilamino-etanol-hidrobromid, P l-(4-amino-3-ciano-fenil)-2-terc-pentilamino-etanol, Q l-(4-amino-3-klór-5-ciano-fenil)-2-propilamino-etanol-hidroklorid, R l-(4-amino-3-klór-5-ciano-fenil)-2-szek-butilamino--etanol-hidroklorid, S l-(4-amino-3-klór-5-ciano-fenil)-2-(hidroxi-terc-butilamino)-etanol-hidroklorid, T 1 -(4-amino-3-klór-5-ciano-fenil)-2-terc-pentilamino-etanol-hidroklorid, U l-(4-amino-3-klór-5-ciano-fenil)-2-ciklopentilamino-etanol-hidroklorid, V l-(4-amino-3-klór-5-ciano-fenil)-2-[l-(3,4-metiléndioxi-fenil)-2-propilamino]-etanol-hidroklorid, W l-(4-amino-3-bróm-5-ciano-fenil)-2-ciklobutilamino--etanol-hidroklorid, X l-(4-amino-3,5-diciano-fenil)-2-terc-butilamino-etanol-hidroklorid, Y l-(4-amino-3-bróm-5-nitro-fenil)-2-terc-butilamino-etanol és Z l-(4-amino-3-klór-5-nitro-fenil)-2-terc-butilamino-etanol. A (^-blokkoló hatást altatott macskákon 1,0 y/kg N-izopropil-noradrenalin-szulfát intravénás standardadaggal kiváltott tachikardia gátlása alapján vizsgáltuk. Az N-izopropil-noradrenalin-szulfáttal kiváltott szívfrekvencia fokozódásnak a különböző nagyságú adagokkal elért átlagos százalékos csökkenéséből grafikus extrapolálással meghatároztuk az ED50 értékét (2. és 3. táblázat). A ß 2-mimetikus hatást altatott tengerimalacokon 20 y/kg acetilkolin intravénás adaggal kiváltott bronchus-görccsel szemben fellépő hatásként intravénás beadással Konzett—Rössler-féle módszer szerint vizsgáltuk. A különböző nagyságú adagokkal kapott százalékos bronchus-görcs csökkenésből grafikus extrapolálással meghatároztuk az ED50 értékét (1. táblázat). A (32 _ bk>kkoló hatást a broncholitikus hatás antagonistájaként vizsgáltuk, amit altatott tengerimalacokon 5 y/kg intravénás N-izopropil-noradrenalin-szulfáttal Konzett—Rössler-féle módszerrel váltottunk ki, miköz-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
