168696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új noapeptidamid-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1973. IV. 28. Japáni elsőbbségei: 1972. IV. 29. (42686/72) 1972. XI. 24. (118452/72) Közzététel napja: 1976.1.28. Megjelent: 1977. VIII. 31. (TA—1249) 168696 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/52 c i !'-. i ••' n r, a Feltalálók: FUJINO Masahiko vegyész, Hyogo, KOBAYASHI Shigeru vegyész, Osaka, OBAYASHI Mikihiko vegyész, Osaka, SHINAGAWA Susumu vegyész, Osaka, FUKUDA Tsunehiko vegyész, Osaka, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Ltd. Osaka, Japán Eljárás új nonapeptidamid származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás hatékony, peteérést kiváltó hatású, új nonapeptidamid-származékok, különösen a H-(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-A,-Gly-A2 -Arg-Pro-Y (I) általános képletű nonapeptidamid-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, amely általános képletben az A! jelentése Tyr vagy Phe, az A2-é Leu, lie, Nie, Val, Nva, Met vagy Phe, az Y pedig NHR csoportot képvisel, amelyben az R 1—3 szénatomszámú, egyenes vagy elágazott láncú alkilcsoport, amely hidroxilcsoporttal helyettesített lehet vagy változatként az Y pirrolidinil-csoportot jelenthet. (Pyr)Glu, His, Trp, Ser, Tyr, Phe, Gly, Leu, He, Nie, Val, Nva, Met, Arg és Pro a leírásban végig az L-piroglutaminsav, L-hisztidin, L-triptofán, L-szerint, L-tirozin, L-fenilalanin, glicin, L-Ieucin, L-izoleucin, L-norleucin, L-valin, L-norvalin, L-metionin, L-arginin illetve L-proIin „maradékait" jelölik. „Maradékon" azt a gyököt értjük, amelyet a megfelelő -aminosavból a karboxilcsoport OH-részének és az oc-aminocsoport H-részének eltávolításával kapunk. így például az HNN \ H2 N/ C—NHCH2 CH 2 CH 2 CHCOOH NH, L-arginin esetében, amelyet NH2 —A—COOH képlettel jelölhetünk (NH2 az alfa-aminogyök), az (—NH—A— —CO—)gyök az L-arginin „maradékát" képviseli, és azt ,,-Arg-" rövidítéssel jelöljük. A többi alfa-aminosav esetében alkalmazott rövidítések jelentése hasonló az L-argininnal kapcsolatban ismertetetthez. Az 1—3 szénatomszámú, esetleg hidroxilcsoporttal helyettesített, egyenes vagy elágazott láncú alkilcsoportot jelentő R helyettesítő metil-, etil-, n-propil-, i-propil-hidroximetil-, l-hidroxietil-, 2-hidroxietil-, 2-hidroxi-n-5 -propil-, 3-hidroxi-n-propil-, 2,2-dihidroxi-i-propil-csoport vagy más hasonló csoport lehet. Régóta ismeretes, hogy a hypothalamus olyan faktorokat tartalmaz, amelyek magasabb szinten szabályozzák troph hormonok kiválasztását a hipofízisből. Újabban, 10 egy thyreo trop hormont felszabadító hormon (TRH) elkülönítését követően, sertésből és birkából olyan anyagot (hormont) vontak ki tiszta állapotban, amely elősegíti a sárgatestképző hormon (Iuteinizáló hormon-LH) kiválasztását. Kimutatták, hogy ez a hormon H-(Pyr)-15 Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH 2 szerkezetű dekapeptid [A. V. Schally és mtsai, Proc. Nat. Acad. Sei., USA., 69, 278 (1972)]. E felismerést egy sor hasonló peptid szintézise követte, és e hasonló peptidekkel kapcsolatban biológiai teszteket is végeztek. A fenti 20 aminosav összetétel már csekély módosulása is komoly mértékben csökkenti a peptid fiziológiai aktivitását. Ezért az a vélemény alakult ki, hogy a legnagyobb fiziológiai aktivitás kialakulásának lényegbevágó feltétele a fenti kémiai szerkezet [A. V. Schally és mtsai, Biochem. 25 Biophys. Res. Commun., 4, 366 (1972)]. Kutatásaink során sikerült az I általános képletű nonapeptidamid-származékokat és gyógyászatilag alkalmazható sóikat szintetikusan előállítanunk, és meglepő módon azt találtuk, hogy e vegyületek peteérést 30 kiváltó hatása erőteljesebb a természetben előforduló 168696 1
