168696. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új noapeptidamid-származékok előállítására
3 168696 4 dekapeptidekénél. Azt is megállapítottuk, hogy e vegyületek úgy hatnak a hipofízisre, hogy elősegítik mind a sárgatestképző hormon, mind pedig a tüsző működését serkentő hormon (follikulus stimuláló hormon-FSH) kiválasztását. Továbbá azt találtuk, hogy ezek a vegyületek nem csupán embergyógyászati készítményekként hasznosak, például a hipofízis funkció zavar vagy a nemi mirigyek működését serkentő gonadotrop hormonok termelésének elégtelensége diagnózisára és az amenorrhea, a havi vérzés elmaradásának terápiájában, hanem az állatgyógyászatban is jól használhatók, különösen az állattenyésztésben. A találmányunk szerinti eljárással előállítható termékek ezért minden szempontból váratlan és meglepő hatásokkal rendelkeznek. Találmányunk fő célkitűzése tehát eljárás kidolgozása a hatékony peteérést, ovulációt kiváltó hatású új, I általános képletű nonapeptidamid-származékok és gyógyszerként alkalmazható savaddíciós sóik előállítására. Találmányunk további célkitűzései az alábbiakban, a leírás kapcsán válnak nyilvánvalókká. Az I általános képletű nonapeptidamid-származékok vagy annak gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására szolgáló eljárást az jellemzi, hogy valamely A reagenst, L-piroglutaminsavat vagy olyan peptid-töredéket (peptid-fragmentumot), amely a terminális nitrogén oldalon L-piroglutaminsav egységet [H-(Pyr)Glucsoportot] visel, és amely ugyanakkor innen kezdve a fenti aminosav sorrendet tartalmazza, az I általános képlető nonapeptidamid-származék többi részének megfelelő valamely amin összetevővel — B reagenssel — kondenzálunk, ahol az említett A és B reagensek kívánt esetben peptidszintézisnél szokásos védőcsoporttal vagy csoportokkal védettek lehetnek, majd adott esetben a védőcsoportot vagy csoportokat eltávolítjuk. Eszerint, az A reagens az L-piroglutaminsav vagy olyan peptid-töredék, amely a terminális nitrogén oldalon L-piroglutaminsav egységgel rendelkezik, és amely ugyanakkor innen kezdve az I általános képlet szerinti aminosav sorrendet tartalmazza, az A reagenssel kondenzálandó B reagens pedig a fenti I általános képletű nonapeptidamid-származék maradék részének megfelelő amin összetevő, mimellett az A és B reagensek kívánt esetben védettek lehetnek. Ennek megfelelően, az A és B reagensek kapcsolatát, illetve egymáshoz való viszonyát az alábbiakban mutatjuk be: Mód-A reagens B reagens 1 H-(Pyr)GIu-OH H-His-Trp-Ser-Ar -Gly-A2 -Arg-Pro-Y 2 H-(Pyr)Glu-His-OH H-Trp-Ser-Ar Gly-A2 -Arg-Pro-Y 3 H-(Pyr)Glu-His-Trp-OH H-Ser-Ar Gly-A r -Arg-Pro-Y 4 H-(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-OH H-Ar Gly-A 2 -Arg-Pro-Y 5 H-(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Ar OH H-Gly-A2 -Arg-Pro-Y Mód-A reagens B reagens 6 H-(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Ar Gly-OH H-A2 -Arg-Pro-Y 7 H-(Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Ar Gly-A 2 -OH H-Arg-Pro-Y 8 H-(Pyr)GIu-His-Trp-Ser-Aj-Gly-ArArg-OH H-Pro-Y 9 H-(Pyr)GIu-His-Trp-Ser-A,-Gly-A2 -Arg-Pro-OH H-Y 15 Ha tehát A reagensként a baloldali oszlop valamely vegyületét alkalmazzuk, úgy B reagensként az ugyanazon sorban a jobb oldali oszlopban levő vegyületet választjuk a kondenzációs reakcióban az A reagens reakciópartneréül. Az A és/vagy B reagenseket a kon-20 denzáció előtt védhetjük vagy a kondenzációs reakció során, pontosabban a peptidkötést létrehozó reakciót megelőzően aktiválhatjuk a következőkben leírtak szerint. A peptidszintézisben gyakorlott szakember számára 25 jól ismert tény, hogy mindenféle peptid előállítható oly módon, hogy valamilyen aminosavat vagy peptid-töredéket (azaz kisebb egységekből álló peptidet) aminosavval vagy peptid-töredékkel (azaz kisebb egységekből álló peptiddel) kondenzálunk. A kondenzációs reakció 30 lefolytatására számos eljárást vagy módszert dolgoztak már ki. így például a kondenzációs reakció során végbemenő, a peptidkötést (azaz a -CONH-csoportot) létrehozó reakcióban részt nem vevő funkciós csoportot vagy 35 csoportokat (pl. aminocsoportot, karboxilcsoportot, hidroxiícsoportot, guanidinocsoportot) a kondenzációs reakciót megelőzően védőcsoporttal vagy -csoportokkal védhetjük. A találmány szerinti eljárás alkalmazása során az A és B reagensek a kondenzációs reakcióban 40 részt nem vevő funkciós csoportja vagy csoportjai hasonlóképpen, önmagukban ismert módszerekkel védhetők. Ugyancsak jól ismert, hogy a peptidkötést létrehozó reakciót megelőzően az aminosavnak vagy a peptid-45 töredéknek a peptidkötést létrehozó reakcióban résztvevő C-terminális karboxilcsoportját vagy N-terminális aminocsoportját aktiválják, hogy azt így képessé tegyék a peptidkötést létrehozó reakció véghezvitelére, továbbá, hogy aktiválás hiányában a peptidkötést létrehozó reak-50 ciót dehidratálószer, vizelvonószer jelenlétében hajtják végre. A C-terminális karboxilcsoport és az N-terminális aminocsoport aktiválására alkalmas módszerek ugyancsak jól kidolgozottak és ismertek. A találmány szerinti eljárásban ez önmagukban ismert módszereket is alkal-55 mázzuk. Ennek megfelelően, a találmány szerinti eljárásban a kondenzációt végrehajthatjuk oly módon, hogy az első lépésben aktiváljuk az A reagens C-terminális karboxilcsoportját vagy a B reagens N-terminális aminocsoportját, és a második lépésben folytatjuk le a 60 peptidkötést létrehozó reakciót az aktivált A reagens és a B reagens vagy az A reagens és az aktivált B reagens között, vagy változatként oly módon, hogy a peptidkötést létrehozó reakciót az A és B reagensek között vizelvonószer jelenlétében folytatjuk le, mimellett az 65 A és B reagensek kívánt esetben védettek lehetnek. 2
