168695. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-acilamido-3-metil-cef-3-em -4-karbonsavszármazékok előállítására

3 168695 vagy terc-amil-; halogén-alkil-, így triklór-etil-; alkilszulfonil-alkil-, így ß-metil-szulfonil-etil-; alkoxi-alkil-, így metoxi-metil- vagyetoxi-metil-; aralkil-, így benzilvagy tritil-; acil-, így fenacil- vagy aril-, így fenil- vagy nitro-fenil-csoport. 5 Ha R4

jelentése alkoxi-karbonil-csoport, akkor jelenthet például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy butoxi-karbonil-csoportot. Ha R4

jelentése adott esetben alkil-csoporttal helyettesített karbamoil-csoport, akkor jelenthet például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, pro- 10 pil-karbamoil- vagy dimetil-karbamoil-csoportot. A találmány szerinti eljárás során egy II általános képletű 6-acilamido-penám-l-oxid-3-karbonsavszármazékot egy III általános képletű azo-vegyület jelenlétében 15 hevítünk. Bár a reakció mintegy 70 C°-on végbemegy, előnyösen mintegy 100 C° és 140 C° közötti reakcióhőmérsékletet tartunk. Egy III általános képletű azo-vegyületet előnyösen 20 mintegy 0,5—2 mól mennyiségben használunk egy mól II általános képletű 6-acilamido-penám-l-oxid-3-karbonsavszármazékra vonatkoztatva. A. reakciót általában közömbös oldószer jelenlétében vezetjük le. Ilyen oldószerek az aromás szénhidrogének, 25 így a benzol, toluol vagy a xilol; éterek, így a dioxán; amidok, így az N.N'-dimetil-formamid vagy az N,N-dimetil-acetamid; észterek, így a metil-N,N-dimetil-karbamát vagy a n-butilacetát; és szubsztituált szénhidrogének, így a nitrometán, az 1,1,2,2-tetraklór-etán 30 vagy a szulfolán (tetra-hidrotiofén-1-dioxid). Az oldószer alkalmazása ez esetben elmaradhat, ha a III általa- ts N nos képletű azo-vegyület folyékony halmazállapotú. 23 ,Ű -C3 Bár a reakció általában meglehetősen gyorsan lejátszó- 35 dik, mintegy 0,5—6 óra reakcióidőt választunk. A reakció meggyorsítható valamilyen oxigén-akceptor, így például dibenzil-diszulfid vagy valamilyen nehézfém-vegyület, így például réz (II)-acetilacetonát hozzáadásával. Egy II általános képletű 6-acilamido-penám-l- 40 -oxid-3-karbonsavszármazékra vonatkoztatva az oxigénakceptort mintegy 1/6—1 egyenértéksúlynyi mennyiségben alkalmazzuk. Egy 6-acilamido-penám-l-oxid-3--karbonsavszármazék súlyára vonatkoztatva a nehézfém-vegyületet általában mintegy 0,001—1,0%-ban 45 használjuk. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű 7-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavszármazékokat hagyományos módon különíthetjük el, így például átkristályosítással vagy kromatografálással. 50 Ipari szemszögből nézve a találmány szerinti eljárás előnye, hogy a kiindulási vegyületek és a végtermékek ß-laktamgyüruje és karboxil-csoportja a reakció során és befejeztével is stabil, minthogy a reakcióközeg semleges. 55 A találmányt az alábbi példákkal közelebbről megvilágítjuk. A példákban a „6-(«-fenoxi-acetamido)-2,2-dimetil-penám-l-oxid-3-karbonsav" kifejezés helyett a „V-penicilün-szulfoxid" kifejezést, a ,,6-(«-feniI-acetamido)- 60 -2,2-dimetil-penám-l-oxid-3-karbonsav" kifejezés helyett a „G-penicillin-szulfoxid" kifejezést, míg a „7--helyettesített-3-metil-cef-3-em-4-karbonsav" kifejezés helyett a „7-helyettesített-3-dezacetoxi-cefalosporánsav" kifejezést használjuk. 65 2