168689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-heterociklusos- tiometil-cef- 3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
7 168689 8 adunk. Az így kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk, majd a vizes fázist elkülönítjük, erre további etilacetátot rétegezünk, az elegyet 2,8 pH-ra savanyítjuk és szűrjük. A fázisokat elkülönítjük, majd a savas oldatot etilacetáttal ismét extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, szárítjuk, majd bepárolva 7-(oc-amino-p-hidroxifenil-acetamido)-cefalosporánsav N-butoxikarbonil származékát kapjuk. A fenti termékből 3,0 g-ot (0,00493 mól) 30 ml 6,4 pH-jú foszfát pufferhez adunk. Az oldatot 1,085 g (0,01233 mól) nátriumhidrogénkarbonáttal, majd 0,748 g (0,0074 mól) 4-merkapto-l,2,3-triazollal kezeljük. Az oldatot 70 °C-ra felmelegítjük, majd 70+3 °C-on 2,75 óra hosszat keverjük, ezt követően lehűtjük, szűrjük, majd 2,5 pH-ra savanyítjuk. Az így kapott csapadékról az oldószert dekantáljuk, majd a maradékot vízzel mossuk. A terméket etilacetátban oldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert eltávolítva megkapjuk a nitrogénatomon védőcsoportot tartalmazó vegyületet, amit aceton és kloroform elegyével kicsaphatunk. A védőcsoporttal ellátott vegyületet 0 és 5 °C közötti hőmérsékleten trifluorecetsav és anizol 9:1 arányú elegyével 70 percig keverjük. Az oldószert ledesztilláljuk, majd a maradékot keverés közben 350 ml éterhez öntjük. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, vízben oldjuk, majd bázikus ioncserélő gyantával (Amberlit IR—45, polisztirénamin alapú anionos gyanta) keverjük mindaddig, amíg a pH konstans értékre beáll. Ezt követően a gyantát leszűrjük, a vizes oldatot liofilizáljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 18%. Analízis: C18 H 18 N 6 0 5 S 2 .2 H 2 0 képlet alapján számított C: 43,37%; H: 4,45%; N: 16,86%; talált C: 43,67%; H: 4,14%; N: 16,62%. 2. példa 7-(D-«-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-(4-metil-l,2,3-triazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 6,60 g (0,03 mól) 5-benzamido-4-metil-l,2,3-tiadiazoIt [amelyet a Berichte 99, 1629, (1966)-ban közölt közleményében leírtak szerint állítunk elő] 60 ml 2 n nátriumhidroxid-oldattal elegyítünk, majd az oldatot viszszafolyató hűtő alkalmazásával egy éjszakán át forraljuk. 25 óráig tartó hőkezelés után a reakcióelegyet jéggel hűtjük, majd keverés közben 120 ml 2 n sósav-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 48 órán át hűtőszekrényben tartjuk. A keletkező szilárd terméket ezután hűtés közben leszűrjük. A kapott szilárd terméket kevés vízzel mossuk, majd a szűrlet pH-ját 10%-os nátriumhidroxid-oldattal 3,0 értékre állítjuk. A vizes-oldatot etilacetáttal négyszer extraháljuk. Az extraktumot vízmentesítjük, majd szűrjük. Az oldathoz 2-etilhexánsav-nátriumsót adunk mindaddig, amíg további csapadékképződés nem következik be. Az így kapott 5-merkapto-4-metil-l,2,3-triazol-nátriumsót leszűrjük, majd vákuumban szárítjuk. 6,78 g (0,013 mól) 7-(«-terc-butoxikarbonilamino-7--hidroxifenilacetamido)-cefalosporánsav és 3,82 g (0,02 mól) 5-merkapto-4-metil-l,2,3-triazol-nátriumsót 100 ml 6,4 pH-jú foszfát puffer oldatban szuszpendálunk, majd ehhez 1,09 g (0,013 mól) nátriumhidrogénkarbonátot adunk. Az elegyet 70 °C-on 4,5 óra hosszat hőkezeljük, miközben a reakció előrehaladását vékonyréteg kromatográfia segítségével ellenőrizzük. Az elegyet lehűtjük, majd a kapott gumiszerű anyagot vízzel elkeverjük, az 5 oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldatra etilacetátot rétegezünk, majd egy éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist 3 n sósav-oldattal pH 3,0 értékre savanyítjuk. Ezt követően etil-10 acetáttal többször extraháljuk, majd az extraktumot vízmentesítjük, és bepároljuk. Az így kapott gumiszerű anyagot éterrel eldörzsöljük, 2,69 g szilárd terméket kapunk. A kapott anyagnak egy kis részletét metanol— éter elegyből ismételten kicsapjuk, majd petroléterrel 15 újra kicsapjuk. Az így kapott 1,75 g anyagot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, oldószerként kloroform— metanol—hangyasav 90:10:3 arányú elegyét alkalmazva 0,80 g, a cím szerinti vegyület terc-butoxikarbonilszármazékát kapjuk. 20 0,80 g (0,00139 mól) fenti származékot kisméretű szárító feltéttel ellátott edénybe viszünk, majd jégfürdőbe helyezzük. Mintegy 10 ml hideg trifluorecetsavat adunk hozzá, majd az elegyet 15 percig hűtés közben keverjük. Ezt követően az elegyet mintegy 15 perc alatt 25 bepároljuk. A maradékot mintegy 100 ml éterhez adjuk, a keletkező szilárd terméket elkülönítjük, és mintegy 25 ml vízben feloldjuk. Az oldatot bázikus ioncserélő gyantával (IR—45 Amberlit gyanta) mindaddig keverjük, amíg az oldat pH-ja 5,5 értékre beáll. A gyantát 30 leszűrjük, majd az oldatot liofilizáljuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. Hozam: 6%. Analízis: C19 H 20 N 6 O 5 S 2 .2—3/4 H 2 0 képlet alapján Számított C: 43,38%; H: 4,89%; N: 15,97%; 35 Talált C: 43,75%; H: 4,80%; N: 15,27%. 3. példa 40 Amennyiben a 7-(a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-cefalosporánsav terc-butoxikarbonil-származékát a megfelelő merkapto-heterociklusos vegyülettel az 1. példa szerint reagáltatjuk, az alábbi vegyületeket kap-45 juk: 7-(oc-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-(l-metil-l,2,3--triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav, 7-(<z-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-(l-metil-l,2,3--triazoI-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. Hozam: 50 16%. 7-(a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-(2-metil-l,2,3--triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav. 55 4. példa Az 1.—3. példákban leírt vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 7-amino-3-heterociklu-60 sos-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat N-terc-butoxikarbonil-p-hidroxifenilglicinnek klórhangyasavas izobutilészterrel vagy triklórecetsavkloriddal képzett vegyes anhidridjével reagáltatjuk. A nitrogénatomon levő védőcsoportot trifiuorecetsavval, vagy jégecetes sósav-ol-65 dattal távolíthatjuk el. 4
