168689. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-heterociklusos- tiometil-cef- 3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
5 16S689 6 E táblázat: ED50 értékek egereknél 8 Beadás EDS , Vegyület Mikroorganizmus módja (mg/kg) 60876 Escherichia coli 12140 S.C. 5,2 60637 Escherichia coli 12140 S.C 21,5 60876 Escherichia coli 12140 p.o. 6,2 60637 Escherichia coli 12140 p.o. >50 60876 Klebsiella pneumoniae 4200 S.C. 3,5 60637 Klebsiella pneumoniae 4200 S.C. 40 60876 Klebsiella pneumoniae 4200 p.o. 6 60637 Klebsiella pneumoniae 4200 p.o. >200 F táblázat Szérum koncentráció egereknél Maximális let Dózis módja koncentráció ((»g/ml) (min.) 60876 20 mg/kg p.o. 14 48 60637 20 mg/kg p.o. 1,8 * 60876 20 mg/kg S.C. 44 48 60637 20 mg/kg S.C. 21 12 * Nem értékelhető. Összefoglalva azt mondhatjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek igen kedvezőek az alacsony ED50 érték és/vagy a magas és tartós szérumszint miatt. A találmány szerinti vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő 7-amino-3-heterocikIusos-tiometilcefalosporin vegyület 7-amino-csoportját p-hidroxifenilglicinnel acilezzük. Az acilezést megelőzően célszerű a glicin-csoporton levő amino-csoportot egy könnyen eltávolítható védőcsoporttal, mint terc-butoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, vagy triklóretoxikarbonil-csoporttal ellátni, vagy a peptid szintézisnél általánosan alkalmazott egyéb védőcsoportot felvinni. Az acilezéshez az acilezőszer karboxil-csoportját célszerűen aktiválhatjuk oly módon, hogy savkloridot vegyes anhidridet, így például klórhangyasavas-(rövidszénláncú)-alkilészterrel vegyes anhidridet állítunk elő. A karboxil-csoportot oly módon is aktiválhatjuk, hogy 2,4-dihidrofenil vagy N-hidroxiszukcinimidoil észtert állítunk elő. Abban az esetben, ha a cefalosporin vegyület észterét alkalmazzuk, célszerű a benzhidril, terc-butil-, triklóretil-, vagy benzilésztert alkalmazni. A védőcsoporttal ellátott fenilglicin közvetlenül a 7-amino-csoporthoz kapcsolódhat egy karbodiimid, mint diciklohexilkarbodiimid alkalmazásával. Más megoldásként a védőcsoporttal ellátott feniíglicint oly módon aktiválhatjuk, hogy a cefalosporin vegyülettel való kondenzáció előtt karbonildiimidazollal vagy ennek megfelelő csoporttal reagáltatjuk. A találmány szerinti vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a 3-as szubsztituens helyében R-tiometil helyett acetoximetilt tartalmazó II általános képíetű vegyületet egy merkapto-heterociklusos vegyülettel reagáltatunk. A reakciót célszerűen közel semleges pH-n végezzük. Oldószerként vizet vagy víz és aceton elegyét alkalmazzuk. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontjának hőmérséklete között végezzük. A reakcióidő az adott hőmérséklettől, oldószer-5 tői és a reakcióban részt vevő komponensektől függ. A reakcióterméket oly módon különítjük el, hogy a reakcióelegyet óvatosan megsavanyítjuk, majd megfelelő szerves oldószerrel a vegyületet extraháljuk. A fenilglicin-a-aminocsoportját egy könnyen eltávolítható cso-10 porttal, mint terc-butoxikarbonil-, karbobenziloxi- vagy triklóretoxikarbonil-csoporttal védjük. Ezt követően végezzük el a 3-as helyzetben a reakciót, majd ismert módon eltávolítjuk a védőcsoportot. Kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek előállí-15 tását az irodalomban megtaláljuk. A kiindulási vegyületet oly módon állítjuk elő, hogy a 7-aminocefaIospor ránsavalkálifém-són levő 3-acetoxi-csoportot a heterociklusos tiol alkálifém-sójával például forró vizes acetonos közegben lecseréljük. 29 A 7-acetamido-csoportban egy aszimmetriás «-szénatom található, így a vegyület optikailag izomer formában keletkezik. Hatásosabbnak mutatkozott a D-izomer, azonban a találmány oltalmi körébe tartozik az L-izomer és a racém-elegy előállítása is. 25. A vegyületeket injekciós vagy orális készítmények formájában, az ismert cefalosporin antibiotikumokhoz hasonlóan készíthetjük el. A vegyületeket bakteriális fertőzések leküzdésére alkalmazzuk. A dózis értéke a fertőzés természetétől és súlyosságától, valamint a be-30 teg korától, súlyától és állapotától függ. Az Y szubsztituens helyében NH2 -csoportot tartalmazó vegyületeket általában orálisan vagy parenterálisan használjuk fel. A találmány szerinti cefalosporin vegyületekben egy 35 aminocsoport és egy karboxil-csoport található, ezért ismert módszerrel gyógyászatilag alkalmazható savakkal és bázisokkal előállíthatjuk a vegyület savaddíciós sóját, továbbá bázisokkal képzett sóját, valamint a vegyületek ikerionjait. Az előállított sókat ismert eljárás-46 sal könnyen ikerionná alakíthatjuk át. Gyógyászatilag elfogadható nem toxikus bázisokat alkalmazva a vegyületeknek olyan sóit is előállíthatjuk, amelyek csak savas funkciós csoporttal rendelkeznek. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illuszt-45 rálják: 1. példa 50 7-(a-amino-p-hidroxifenilacetamido)-3-(l ,2,3-triazoI-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 10,75 g (0,0375 mól) N-terc-butoxikarbonil-p-hidroxifenilglicint oldunk fel 150 ml tetrahidrofuránban, majd 55 ehhez 5,2 ml (0,0375 mól) trietilamint adunk. Az elegyet -10 °C-ra hűtjük le, majd ehhez 4,92 ml (0,0375 mól) klórhangyasavas-izobutilésztert csepegtetünk mintegy 10 perc alatt. A reakcióelegyet — 10 °C-on 70 percig keverjük, majd 10,1 g (0,0375 mól) 7-aminocefaIo-60 sporánsavnak 140 ml 50%-os vizes tetrahidrofuránnal és 6,75 g (0,0487 mól) trietilaminnal készült lehűtött oldatát adjuk hozzá, mintegy 15 perc alatt. A reakcióelegyet — 5 és 0 °C között 1 óra hosszat, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A szerves oldó-65 szert elpárologtatjuk, majd a maradékhoz 150 ml vizet 3
