168679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
13 168679 14 majd 2 óra hosszat 20°-on keverjük, és a kivált kristályos terméket kiszűrjük, és szárítjuk. 1,80 g 3-metil-8--oxo-7-feniIacetamido-2-triklóretiloxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. Olvadáspontja 161°. A szüredéket 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk, és a maradékot 50 ml metilénkloridban feloldjuk. A kapott oldatot 40 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,06—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 2,5 cm, magassága 20 cm), és metilénkloriddal eluáljuk, miközben 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—15. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A maradékot 15 ml toluol és 15 ml dietiléter elegyében feloldjuk, és 2 óra hosszat 20° körül keverjük. Szűrés és szárítás után még 0,65 g 3-metil-8-oxo-7-fenilacetamido-2-triklóretiloxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. Olvadáspontja 162°. A kiindulási anyagként használt 4-(5-metiI-2-tiadiazolil-ditio)3-fenilacetamido-l-(l-triklóretiloxikarbonil-2--metiI-2-propén-l-il)-2-azetidinont a következő módon állíthatjuk elő: 9,62 g trikloretiI-6ß-fenilacetamido-penicilIanat-lß-oxid és 2,64 g 2-merkapto-5-metil-l,3,4-tiadiazol 150 ml toluollal készült oldatát 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakció során keletkező vizet a kondenzátumnak kalciumkloridon való átvezetésével folyamatosan eltávolítjuk. Az oldószert 12 Torr nyomáson és 40°-on elpárologtatjuk, majd az olajos terméket 100 ml dietiléterben kikristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 9,3 g 4-(5-metiI-2-tiadiazolil-ditio)3-fenilacetamido-1 -(1 -triklóretiloxikarbonil-2-metil-2-propen-l-il)-2-azetidinont kapunk fehér kristályos alakban. Olvadáspontja 109—110°. Rf-értéke: 0,39 (kovasavgélen, 50: 50 arányú kloroform-etilacetát elegyből). [<x]° = —48,4° (c = 1,09, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 2,0 (s, 3 H) —CH3 ; 2,76 (s, 3 H) — CH 3 (heterociklus); 3,75 (s, 2 H) —CH2 CO—; 4,80 (AB, J = 12, 2H) —COOCH2 CCl 3 ; 5,05 (s, 1 H) —CHCOO—; 5,15 (s széles, 1 H) és 5,22 (s széles, 1 H) —CH2 ; 5,4 (dd, J =8 és 4, 1 H) —H, 3; 5,6 (d, J =4, 1 H) —H, 4; 7,05 (d, J =8, 1 H) —CONH—; 7,35 (s, 5H)C6 H 5 -. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3420, 1680, 1510: amid; 1775: ß-Iaktam-karbonil; 1760: észter. 9. példa 8,7 g 4-(l-metil-5-tetrazoliI-ditio)-3-fenilacetamido-l-(1 -triklóretiloxikarbonil-2-metil-2-propen-1 -il)-2-azetidinon és 97,5 mg nátriumnitrit keverékét 80 ml vízmentes dimetilszulfoxidban nitrogéngáz alatt 30 percig keverjük. A reakciókeveréket 750 ml nátriumkloriddal telített és tört jeget tartalmazó vízhez adjuk, majd 3 ízben 200 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves kivonatot 250 ml vízzel, 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 4 ízben 250 ml desztillált vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 12 Torr nyomáson és 25°-on bepároljuk. A száraz maradékot 80 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,06—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 3,5 cm, magassága 16 cm). Metilénkloriddal eluálunk, és 100 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5—14. frakciókat egyesítjük, majd 12 Torr nyomáson és 30°-on bepárolva 2,3 g világos gesztenyebarna terméket kapunk, amelyet 5 30 ml toluolból átkristályosítunk. így 1,75 g 3-metiI-8--oxo-7-fenilacetamido-2-triklóretiIoxikarbonil-5-tia-l-aza-2-bicikIo[4,2,0]oktént kapunk fehér kristályok alakjában. Olvadáspontja 162°. A kiindulási anyagként használt 4-(l-metil-3-tetrazo-10 Iil-ditio)-3-feniIacetamido-1 -(1 -trikIóretiIoxikarbonil-2--metiI-2-propen-l-iI)-2-azetidinont a következő módon állítottuk elő: 28,86 g trikioretil-oß-fenilacetamido-penicillanat-lß-oxid és 6,96 g 5-merkapto-l-metil-tetrazol 800 ml to-15 luollal készült oldatát 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakció során keletkező vizet a kondenzátumnak kalciumkloridon való átvezetésével folyamatosan eltávolítjuk. Az oldószert 12 Torr nyomáson és 40°-on elpárologtatjuk, és a maradékot 20 50 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot 400 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret : 0,06—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 4.8 cm, magassága 55 cm). Kloroformmal eluálunk, és 250 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 10—17. frakciókat 25 egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 40°-on bepároljuk. 17,4 g 4-(l-metil-5-tetrazoIil-ditio)-3-fenilacetamido-l-(l-triklóretiloxikarbonil-2-metil-2-propen-l-il)-2-azetidinont kapunk színtelen termék alakjában. Rf-értéke: 0,50 (kovasavgélen, kloroform és etilacetát 50: 50 ará-30 nyú elegyével). Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 2,0(s, 3 H)—CH3 ; 3,62(s, 2 H)—CH 2 CO—; 3,90 (s, 3H) —CH3 (heterociklus); 4,8 (AB, J = 12, 2 H) —COOCH2 CCI 3 ; 4,9—5,4 (erőteljes, 4 H) =CH 2 , 35 —CHOOO— és H, 3; 5,65 (d, J =4,5, 1 H) —H, 4; 6.9 (d, J = 8, 1 H); —CONH—; 7,30 (s, 5 H) C6 H 5 —. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3400, 1670, 1505: amid; 1770: ß-Iaktam-karbonil; 1755: észter. 10. példa 45 5,95 g 4-(5-metil-2-tiadiazolil-ditio)-3-fenilacetamido-1 -(1 -triklóretiloxikarbonil-2-metiI-2-propen-1 -il)-2-azetidinon és 0,42 g nátriumfluorid keverékét 60 ml dimetilszulfoxidban 12 óra hosszat 20°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 250 ml jeges vízhez öntjük, és 50 15 percig keverjük. A csapadékot kiszűrjük, és 4 ízben 50 ml vízzel mossuk, majd 250 ml etilacetátban feloldjuk. A szerves fázist 5 ízben 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és csökkentett nyomáson és 30°-on bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml 1,2-di-55 klóretánban feloldjuk, és az oldatot 40 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. (Szemcseméret: 0,06—0,2 mm, semleges, az oszlop átmérője 2,5 cm, magassága 17 cm). 1,2-diklóretánnal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—25. frakciókat egyesít-60 jük és 12 Torr nyomáson és 30°-on szárazra bepároljuk. 0,9 g szilárd anyagot kapunk, amelyet 10 ml 1: 1 arányú toluol-éter elegyből átkristályosítva 0,35 g 3-metiI-8-oxo-7-fenilacetamido-2-trikIóretiloxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]okténhez jutunk fehér kristályos 65 alakban. Olvadáspontja 162°. 7
