168679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
168679 11. példa 5,95 g 4-(5-metil-2-tiadiazolil-ditio)-3-fenilacetamido-1-(1 -triklóretiloxikarboniI-2-metiI-2-propen-1 -iI)-2-azetidinon 60 ml N-2-metilpirrolidonnal készült oldatát 1 óra hosszat 20°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 250 ml jeges vízbe öntjük, és 15 percig keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, 4 ízben 50 ml vízzel mossuk, és 250 ml etilacetátban feloldjuk. A kapott oldatot egymás után 100 ml desztillált vízzel, 2 ízben 100 ml telített jeges nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 4 ízben 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A maradékot 50 ml 1,2-diklóretánban feloldjuk, és az oldatot 40 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret 0,06—0,2 mm, semleges, az oszlop átmérője 2,5 cm, magassága 17 cm). 1,2-Diklóretánnal eluáljuk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 4—25. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. 2,2 g száraz terméket kapunk, amelyet 20 ml 1: 1 arányú toluol-éter elegyből átkristályosítva 1,3 g 3-metil-8-oxo-7-fenilacetamido-2-triklóretiloxikarboniI-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]okténhez jutunk fehér kristályos alakban. Olvadáspontja 172°. 12. példa A „7-ADCA"-t 3-metil-8-oxo-7-triklóracetamido-2--triklóretoxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]okténből kiindulva a következő módon állíthatjuk elő: a) 0,982 g 3-metiI-8-oxo-7-triklóracetamido-2-triklóretoxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén 25 ml dimetilformamiddal és 1,5 ml ecetsavval készült és 3°-ra hűtött oldatához egyszerre 1,15 g cinkport adunk. A reakciókeveréket 5 percig 3°-on keverjük, majd 2 óra alatt 20°-ra hagyjuk melegedni. A reakciókeveréket szűrjük, a szilárd anyagot 3 ízben 25 ml dimetilformamiddal mossuk, és a szüredéket 200 ml jeges vízhez adjuk. Ezután 12 ml n sósavval megsavanyítjuk, és 3 ízben 250 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist 3 ízben 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A maradékot 2 ízben 50 ml petroléterrel (fp. 40—60°) eldolgozva kristályosítjuk. A fehér terméket szűrjük, 2 ízben 20 ml petroléterrel mossuk és szárítjuk. 560 mg 2-karboxi-7-klóracetamido-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2--biciklo[4,2,0]oktént kapunk. Rf-értéke: 0,64 (kovasavgélen, aceton-ecetsav 95 : 5 arányú elegyével). [a]TM = + 127° (c =0,96, dimetilformamidban). Magmágneses rezonanciaspektruma (dimetilszulfoxidban, d6 ): 2,03 (s, 3 H) — CH3 ; 3,35 és 3,55 (AB, 2 H) — SCH2 —; 4,13 (s, 2 H) C1CH 2 —; 5,05 (d, J = 5, 1 H) —H, 6; 5,58 (dd, J = 5 és 8,5, 1 H) — H, 7; 9,05 (d, J =8,5, 1 H) —CONH—. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3315, 1675, 1540: amid; 3200—2300, 1710: karbonsav; 1765: ß-laktam-karbonil; 1620: etilénes kettőskötés. b) 290,5 mg 2-karboxi-7-klóracetamido-3-metil-8--oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén 8 ml vízzel készült szuszpenziójának pH-értékét 1 ml n nátriumhidroxidoldattal 7-re állítjuk. A kapott oldathoz 114 mg tiokarbamidot adunk, és 48 óra hosszat 30°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 24 óra hosszat 4°-on tartjuk, a „7-ADCA" leválásának elősegítése érdekében. Szűrés és szárítás után 150 mg 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk fehér termék alakjában. Rf -értéke 0,40, kovasavgélen, 0,5 mólos nátriumklorid-oldatban. 5 Magmágneses rezonanciaspektruma (D2 0— NaHCOg): 2,02 (s, 3 H) —CH3 ; 3,33 és 3,70 (AB, J = 18, 2H) —SCH2 ; 5,16 (d, J=4,5, 1 H) —H, 6; 5,53 (d, J=4,5, 1H)—H, 7. Infravörös színképe (KBr-ben): 2850—1880; 1615; 10 amin (belső só); 1795: ß-laktam-karbonil; 1645: etilénes kettős kötés; 1530: karboxi (belső só). 13. példa 15 A „7-ADCA"-t 2-p-metoxibenziloxikarbonil-3-metil-8-0X0-7-trikIóracetamido-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]okténből kiindulva a következőképpen állítjuk elő: a) 5 ml 10°-ra hűtött trifluorecetsavhoz keverés közben egyszerre 150 mg 2-p-metoxibenziloxikarbonil-3-20 -metil-8-oxo-7-triklóracetamido-5-tia-l-aza-2-biciklo [4,2,0]oktént adunk. A reakciókeveréket 30 percig 10— 15°-on keverjük, majd 0,05 Torr nyomáson melegítés nélkül bepároljuk. A rózsaszín maradékot 100 ml etilacetátban feloldjuk, és 12 Torr nyomáson és 30°-on 25 bepároljuk. A kapott maradékot 20 ml dietiléterben feloldjuk, majd hozzáadunk 100 ml petrolétert (fp. 40—60°) és 2 óra hosszat 3°-on állni hagyjuk, majd szűrjük, így 105 mg 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-trikIóracetamido-5-tia-l-aza-2-bicikIo[4,2,0]oktént kapunk. Rf -30 értéke: 0,71 (kovasavgélen, 95 : 5 arányú aceton-ecetsav eleggyel). Magmágneses rezonanciaspektruma (99: 1 arányú CDC13 —DMSO d 6 ): 2,20 (s, 3 H) — CH 3 ; 3,40 (AB, J = 14, 2 H) —SCH2 —; 5,05 (d, J =4,5, 1 H) —H, 6; 35 5,60 (dd, J=4,5 és 9, 1 H) —H, 7; 6,80 (erőteljes) —COOH és DOH; 7,82 (d, J = 9, 1 H) —NH—. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3395, 1715, 1505: amid; 3550—2300, 1710: karbonsav; 1775: ß-laktam-karbonil; 1625: etilénes kettőskötés; 1365: 40 geminális dimetil; 810: triklórmetil. A termék jellemzői megegyeznek a „7-ADCA"-ból előállított autentikus mintával. b) 2-karboxi-3-metil-8-oxo-7-triklóracetamido-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén (360 mg) 25 ml etanollal 45 készült és 5°-ra hűtött oldatához kis részletekben 30 perc alatt 78 mg nátriumbórhidridet adunk, majd 1 óra hosszat 5°-on keverjük. A reakciókeveréket 20 ml tört jeget tartalmazó vízhez 4 ml n sósavhoz öntjük. Ezután 3 ízben 50 ml etil-50 acetáttal extraháljuk, és a vizes réteg pH-értékét n nátriumhidroxid-oldattal 3,7-re állítjuk. 24 óra hosszat 2°-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűrjük, és szárítjuk. így 120 mg 7-amino-2-karboxi-3-metil-8--oxo-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént vagy „7-55 -ADCA"-t kapunk fehér termék alakjában. Rf -értéke: 0,40 (kovasavgélen, 0,5 mólos nátriumklorid-oldatban). A termék jellemzői megegyeznek az autentikus „7--ADCA"-val. 60 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a XII képletű 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4--karbonsav előállítására azzal jellemzve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet — ebben a kép-65 létben R egy karboxilcsoportot védő csoportot, előnyö-8
