168679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
168679 11 12 rete: 0,06—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 2,5 cm, magassága 25 cm). Az eluálást metilénkloriddal végezzük, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 9—16. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 25°-on bepároljuk. 1,95 g 3-metil-8-oxo-7-feniIacetamido-2--triklóreti!oxikarboniI-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk. Olvadáspontja 162°. [«]§'= +50° (c = l,07, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 2,20 (s, 3 H) —CH3 ; 3,40 (AB, J = 19, 2 H) —SCH2 —; 3,65 (s, 2 H) —CH 2 CO—; 4,95 (AB, J = 12,5, 2 H) —CH2 CC1 3 ; 5,0 (d, J = 5, 1 H) —H, 6; 5,82 (dd, J =9—5,1 H)—H, 7; 6,60 (d, J =9, 1 H)—NH—; 7,37 (s, 5 H) C6 H 5 —. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3410, 1680, 1505: amid; 1780: ß-laktam-karbonil; 1735: észter; 820: triklórmetil. 4,63 g 3-metil-8-oxo-7-fenilacetamido-2-trikIóretiloxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktén 50 ml piridinnel készült és —15°-ra lehűtött oldatához erőteljes keverés közben 2 perc alatt hozzáadunk 1,23 ml triklóracetilkloridot, majd a reakciókeverék hőmérsékletét 2 óra hosszat —6 és —3° között tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 100 ml jeges vízbe öntve gesztenyeszínű sűrű termék válik ki, a felülúszó folyadékot leöntjük, és a terméket 220 ml etilacetátban feloldjuk. A szerves fázist 3 ízben 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on szárazra bepároljuk. A kapott szilárd anyagot 30 ml benzolban feloldjuk, és az oldatot 70 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,06— 0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 2,4 cm, magassága 34 cm). Az eluálást egymás után 500 ml benzollal, 500 ml 99,5: 0,5 arányú benzol-etilacetát eleggyel, 500 ml 99:1 arányú benzol-etilacetát eleggyel, 1,5 liter 98 : 2 arányú benzol-etilacetát eleggyel, 1 liter 96: 4 arányú benzol-etilacetát eleggyel és 1,25 liter 92: 8 arányú benzol-etilacetát eleggyel végezzük, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 18—45. frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson (12 Torr) és 30°-on bepároljuk. 1,65 g 3-metil-8-oxo-7-trikIóracetamido-2-triklóretiloxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 4. példában megadottakkal. A kiindulási anyagként használt 4-(2-benzotiazoIiI-ditio)-3-feniIacetamido-1 -(1 -trikIóretiloxikarbonil-2-metil-2-propen-l-iI)-2-azetidinont a következő módon állíthatjuk elő: 120,4 g trikloretiI-6ß-fenilacetamido-penicilIanat-lß-oxid és 41,8 g 2-merkapto-benzotiazol 2500 ml toluollal készült oldatát 4 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. A reakció során keletkező vizet a kondenzátumnak kalciumkloridon való átvezetésével folyamatosan eltávolítjuk. Az oldószert 12 Torr nyomáson és 50°-on elpárologtatjuk, majd a sűrű sárga maradékot 500 ml forró széntetrakloridban feloldjuk. Az oldatot 3° körüli hőmérsékletre hűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 142 g 4-(2-benzotiazolil-ditio)-3-feniIacetamido-1 -(1 -triklóretiloxikarboniI-2-metiI-2-propen-1 -il)-2-azetidinont kapunk fehér színű kristályok alakjában. Olvadáspontja 133—134°. Rf-értéke: 0,70 (kovasavgélen, 50: 50 arányú kloroform-etilacetát eleggyel), [x]^ = —80,6° (c = 0,996, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektrum (deutejokloroformban): 2,02 (s, 3 H) —CH3 ; 3,75 (s, 2 H) —CH 2 CO; 4,78 (AB, J = 11, 2H), — COOCHCCl3 ; 5,1 (s, 1 H) —CHCOO—; 5,2 (s, széles, 1 H) és 5,3 (s széles, 1 H) —CH2 ; 5,4 (dd, J=8 és 4,5, 1 H) —H, 3; 5,55 (d, 5 J =4,5, 1 H) —H, 4; 6,55 (d, J =8, 1 H) —CONH—; 7,4—8 (erőteljes, 9 H) aromás protonok. Infravörös színképe (bromoform oldatban): 3415, 1680, 1505: amid; 1770: ß-laktam-karbonil; 1760: észter. , 6. példa 6,30 g 4-(2-benzotiazolil-ditio)3-fenilacetamido-l-(l-15 -triklóretiloxikarbonil-2-metil-2-propen-1 -il)-2-azetidinon és 0,080 g vízmentes nátriumacetát keverékét 60 ml dimetüszulfoxidban nitrogéngáz alatt 5°-on 2 óra 45 percig keverjük. Ezután a barna reakciókeveréket 300 ml nátriumkloriddal telített és őrölt jeget tartalmazó vízbe 20 öntjük, majd 250 ml benzollal és 3 ízben 100 ml benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos kivonatot 5 ízben 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A kapott szilárd barna maradékot 100 ml dietiléterben 25 feloldjuk, és 12 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk. Szűrés és szárítás után 1,60 g 3-metil-8-oxo-7-fenilacetamido-2-triklóretiloxikarbonil-5-tia-1 -aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk halványrózsaszín kristályok alakjában. Olvadáspontja 161—162°. 7. példa 6,30 g 4-(2-benzotiazoliI-ditio)-3-fenilacetamido-l-35 -(1 -triklóretiloxikarbonil-2-metil-2-propen-1 -il)-2-azetidinont és 0,065 g nátriumnitritet 60 ml vízmentes dimetüszulfoxidban nitrogéngáz alatt 20°-on 2 óra hoszszat keverünk. Ezután a reakciókeveréket 500 ml nátriumkloriddal telített és tört jeget tartalmazó vízhez 40 adjuk, majd egyszer 250 ml és 3 ízben 100 ml benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatot 5 ízben 100 ml vízben mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A szilárd maradékot 100 ml dietiléterben feloldjuk, és 2 óra hosszat 20° 45 körül állni hagyjuk. Szűrés és szárítás után 2,30 g 3-metiI-8-oxo-7-fenilacetamido-2-triklóretiIoxikarboniI-5--tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént kapunk fehér kristályos alakban. Olvadáspontja 162°. 50 8. példa 5,85 g 4-(5-metiI-2-tiadiazolil-ditio)-3-fenilacetamido-1 -(1 -triklóretiloxikarboniI-2-metil-2-propen-1 -il)-2-aze-55 tidinont és 0,063 g nátriumnitritet 58 ml dimetüszulfoxidban nitrogéngáz alatt 21—23°-on 15 percig keverünk. Ezután a reakciókeveréket nátriumkloriddal telített és tört jeget tartalmazó 500 ml vízhez adjuk, 10 percig keverjük, a kivált szilárd anyagot kiszűrjük, 3 íz-60 ben 25 ml vízzel mossuk, és 200 ml etilacetátban feloldjuk. A kapott oldatot 2 ízben 50 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, 2 ízben 50 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A kapott maradékot 65 30 ml toluol és 30 ml dietiléter keverékében feloldjuk, 6
