168679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
168679 9 10 hűtött oldatához erőteljes keverés közben 30 perc alatt részletekben hozzáadunk 22 ml triklóracetilkloridot. Ezután 1,5 óra hosszat —4 és —2° között keverjük, majd a barna reakciókeveréket 500 ml vízhez és őrölt jéghez adjuk. Gesztenyebarna sűrű termék válik ki, a folyékony fázist leöntjük, a terméket 200 ml vízzel mossuk, és 1 liter etilacetátban feloldjuk. A szerves fázist 3 ízben 500 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml benzolban feloldjuk, és a kapott oldatot 500 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,05—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 6 cm, magassága 43 cm). Az eluálást egymás után 1 liter benzollal, 6 liter 99: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel, 10 liter 98 : 2 arányú benzol-etilacetát eleggyel és 10 liter 97: 3 arányú benzol-etilacetát eleggyel végezzük, és 300 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 34—56. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on szárazra bepároljuk. 12,5 g p-metoxibenzil-6ß-trikIoracetamido-penicillanat-lß-oxidot kapunk világossárga szilárd termékként. Rr értéke: 0,50 (kovasavgélen, 80: 20 arányú kloroform-etilacetát eleggyel). [xfg = +162° (c = l,04, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 1,10 (s, 3 H) —CHg ; 1,70 (s, 3 H) —CH3 ; 3,80 (s, 3 H) —OCH 3 ; 4,68 (s, 1 H) —H, 3; 5,12 (d, J =4,5, 1 H) —H, 5; 5,10 és 5,25 (AB, J = 12, 2 H) —COOCH2 —; 5,88 (dd, J = 10 és 4,5,1 H) —H, 6; 6,90 és 7,30 (AB, J = 9, 4 H) —C6 H 4 —; 8,50 (d, J = 10, 1 H) —NH—. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3350, 1720, 1515; amid; 2838, 1245, 1030, 820: p-metoxifenil; 1800: ß-laktam-karbonil; 1745, 1200: észter; 1390, 1368: geminális dimetil; 1030: szulfoxid; 830: triklórmetil. A p-metoxibenziI-6ß-fenilacetamido-peniciIIanat-l ß-oxidot az 1. példában a trikloretil-6ß-fenilacetamido-penicillanat-lß-oxid előállításánál leírt módon állíthatjuk elő, de 69 g penicillin G p-metoxibenzilészterből 750 ml kloroformban és 30 g p-nitroperbenzoesavból 2 liter kloroformban indulunk ki. 300 ml éterből 100 ml kloroform hozzáadásával kristályosítva 51 g p-metoxibenzil-6ß-fenilacetamido-peniciIlanat-l ß-oxidot kapunk fehér szilárd termékként. Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 1,05 (s, 3 H) —CH3 ; 1,65 (s, 3 H) 3,56 (s, 2 H) —CH2 CO—; 3,80 (s, 3 H) —OCH 3 ; 4,60 (s, 1 H) —H, 3; 4,93 (d, J =5, 1 H) —H, 5; 5,06 és 5,22 (AB, J = 12, 2 H) — COOCH2 —; 5,98 (dd, J = 5 és 10, 1 H) —H, 6; 7,1 (d, J = 10, 1 H) —NH—; 6,9 és 7,30 (AB, J =9, 4 H) —C6 H 4 —; 7,32 (s, 5 H) C 6 H S —. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3395, 1680, 1510: amid; 1798: ß-Iaktam-karbonil; 1745, 1200: észter; 2838, 1245, 1030, 820: p-metoxifenil; 1030: szulfoxid; 1390, 1368: geminális dimetil. 4. példa Nitrogénatmoszférában 5°-on 2,5 óra hosszat keverjük 2 g 4-(2-benzotiazolil-ditio)-3-triklóracetamido-l-(1 -triklóretiloxikarboniI-2-metil-2-propen-1 -il)-2-azetidinon és 25 mg nátriumacetát keverékét 20 ml dimetilszulfoxidban és 4 ml dimetilformamidban. A reakciókeveréket ezután 200 ml nátriumkloriddal telített és őrölt jeget tartalmazó vízhez adjuk, majd 100 ml és 3 X 50 ml benzollal extraháljuk. A benzolos kivonatokat egyesítjük, 3 ízben 100 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 12 Torr nyomáson és 5 30°-on szárazra bepároljuk. A kapott maradékot 25 ml metilénkloridban feloldjuk, és az oldatot 30 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,06—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 1,7 cm, magassága 20 cm). Metilénkloriddal eluálunk 10 és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. Az 5—8. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A maradékot 5 ml dietiléterrel kristályosítjuk. Szűrés és szárítás után 0,55 g 3-metiI-8-oxo-7-triklóracetamido-2-triklóretiloxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]ok-15 tént kapunk világos gesztenyebarna termék alakjában, amelynek fizikai állandói megegyeznek a 2. példáéval. A kiindulási anyagként használt 4-(2-benzotiazolil-ditio)-3-trikIóracetamido-l-(3-trikIóretiIoxikarboniI-2--metil-2-propen-l-il)-2-azetidinont a következő módon 20 állíthatjuk elő: 3,56 g trikloretiI-6ß-trikloracetamido-penicilIanat-lß-oxid és 1,17 g 2-merkapto-benzotiazoI 150 ml toluollal készült oldatát 1 óra 15 percig visszafolyatás közben forraljuk, miközben a reakció során keletkező 25 vizet a kondenzátumnak kalciumkloridon történő átvezetésével folyamatosan eltávolítjuk. Az oldószert 12 Torr nyomáson és 40°-on eltávolítjuk, a maradékot 10 ml kloroformban feloldjuk, és az oldatot 100 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcsemé-30 ret: 0,06—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 2,4 cm, magassága 46 cm). Az eluálást kloroformmal végezzük, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 3—7. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. 3,02 g 4-(2-benzotiazolil-ditio)-3-triklóracet-35 amido-l-(l-trikIóretiloxikarbonil-2~metiI-2-propen-l-il)-2-azetidinont kapunk világos gesztenyebarna termék alakjában. Rf -értéke: 0,60 (kovasavgélen, 85: 15 arányú kloroform-etilacetát eleggyel). [X]D=—88° (c = 1,02, kloroformban). 40 Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 2,1 (s, 3 H) —CH3 ; 4,8 (AB, J = 12, 2 H) —COOCH2 CCl 3 ; 5,18 (s, 1 H) —CHCOO—; 5,25 (s széles, 1 H) és 5,30 (s széles, 1 H) —CH2 ; 5,40 (dd, J =8 és 4, 1 H) —H, 3; 5,60 (d, J =4, 1 H) —H, 4; 45 5,65 (d, J=8, 1H) —CONH; 7—8,1 (erőteljes, 4H) aromás protonok. Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3400, 1720, 1510: amid; 1780: ß-laktam-karbonil; 1755: észter, 820: triklórmetil. 5. példa 6,30 g 4-(2-benzotiazoIil-ditio)-3-feniIacetamido-l-(l-55 -triklóretiloxikarbonil-2-metiI-2-propen-1 -iI)-2-azetidinont és 0,82 g vízmentes nátriumacetátot 60 ml vízmentes dimetilformamidban nitrogénatmoszféra alatt —35— —28°-on 4 óra 15 percig keverünk. A barna reakciókeveréket 300 ml nátriumkloriddal telített és őrölt jeget 60 tartalmazó vízhez adjuk, majd 200 ml benzollal extraháljuk. A szerves fázist 5 ízben 100 ml desztillált vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük, és 12 Torr nyomáson és 25°-on bepároljuk. A terméket feloldjuk 50 ml metilénkloridban, és az oldatot 100 g kovasav-65 gélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk (szemcsemé-5
