168679. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav előállítására
7 168679 8 (d, J = 10, 1 H) —NH—. Infravörös színkép (bromoform-oldatban): 3350, 1715, 1505:amid; 1800: ß-laktám-karbonil; 1762, 1275, 815: észter; 1035: szulfoxid; 1390, 1370: geminális dimetil. A triklóretil-triklóracetamido-penicillanátot a következő módszerek valamelyikével állíthatjuk elő: a) 4,65 g penicillin G triklóretilészterhez 26 ml piridinben —10°-on részletekben alapos keverés közben 4 perc alatt hozzáadunk 2,48 ml triklóracetilkloridot. A reakciókeveréket ezután 1 óra hosszat —4 és —2° között keverjük, majd 500 ml jeges vízbe öntjük, és a kivált sűrű terméket etilacetátban feloldjuk. A szerves fázist 3 ízben 25 ml vízzel mossuk, majd nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldatot szűrjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk, majd a maradékot 20 ml benzolban feloldjuk, és 75 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,05—0,20 mm, semleges, az oszlop magassága 14 cm, átmérője 2,4 cm). 6 liter benzollal eluálunk, és 50 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 25—75. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. 0,85 g triklóretil-triklóracetamido-penicillanátot kapunk. b) 54,6 g penicillin G triklóretilészter 1300 ml toluollal készült és —10°-ra hűtött oldatához 27 ml vízmentes piridint adunk, majd 40 perc alatt —5 és —2° között részletekben hozzáadjuk 18,3 g foszforpentaklorid 330 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat —2°-on keverjük, majd keverés közben hozzáadjuk 500 ml jeges vízhez. Dekantalás után a szerves fázist fokozatosan és gyorsan 250 ml telített jeges nátriumklorid-oldattal, majd 250 ml 5%-os jeges nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 250 ml telített jeges nátriumklorid-oldattal mossuk. Ezután 0°-on magnéiumszulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és a szüredékhez hozzáadjuk 20 g káliumtriklóracetát 1 liter acetonitrillel készült oldatát, és 16 óra hosszat 20c -on keverjük. A kapott barna keveréket 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk, és a maradékot 200 ml kloroformban feloldjuk. Az oldatot szűrjük, majd 500 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (0,05—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 5,5 cm, magassága 50 cm). 10 liter kloroformmal eluálunk, és 250 ml-es frakciókat fogunk fel. A 7—14. frakciókat egyesítjük, majd 12 Torr nyomáson és 30°-on bepárolva 6 g triklóretil-triklóracetamido-penicillanátot kapunk világossárga anyag alakjában. Rrértéke: 0,85 (kovasavgélen, 80: 20 arányú kloroform-etilacetát eleggyel). Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3395, 1715, 1505: amid; 1782: ß-laktam-karbonil; 1760, 1230, 810: észter; 1395, 1367: geminális dimetil. 2. példa 1,38 g 3-metiI-8-oxo-7-fenilacetamido-2-triklóretiloxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktán 15 ml piridinnel készült és —10°-ra lehűtött oldatához erőteljes keverés közben 30 perc alatt hozzáadunk 1,04 ml triklóracetilkloridot. A reakciókeveréket ezután 2,5 óra hosszat —3 és —1° között keverjük, majd 100 ml tört jég és víz keverékéhez öntjük, gesztenyeszínű sűrű termék válik ki. A folyékony fázist leöntjük, a maradékot 50 ml vízzel mossuk, majd 200 ml etilacetátban feloldjuk. A szerves réteget 3 ízben 200 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml benzolban feloldjuk, és az oldatot 20 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografáljuk (szemcseméret: 0,05— 0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 1,5 cm, magas-5 sága 20 cm). Fokozatosan 300 ml benzollal, 300 ml 99,5: 0,5 arányú benzol-etilacetát eleggyel és 99: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel eluálunk, és 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 6—36. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on szárazra bepároljuk. 450 10 mg 3-metiI-8-oxo-7-triklóracetamido-2-triklóretoxikarbonil-5-tia-l-aza-2-bicikIo[4,2,0]oktánt kapunk világos gesztenyebarna szilárd termék alakjában. Rf -értéke: 0,63 (kovasavgélen, 80: 20 arányú kloroform-etilacetát eleggyel). [xgg= +71° (c=0,5, kloroformban). 15 Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 2,25 (s, 3 H) —CH3 ; 3,35 és 3,55 (AB, J = 18, 2H) —SCH2 —; 4,80 és 4,95 (AB, J = 14, 2 H) —COOCH2 CCI 3 ; 5,12 (d, J=5, 1 H) —H, 6; 5,70 (dd, J = 5 és 8,1 H) —H, 7; 7,75 (d, J = 8,1H) —NH—. 20 Infravörös színképe (bromoform-oldatban): 3400, 1720,1510: amid; 1782: ß-laktam-karbonil; 1725, 1212, 820: észter; 1635: etilénes kettőskötés. 25 3. példa 4,97 g p-metoxibenziI-6ß-trikIoracetamido-penicillanat-lß-oxid, 0,16 ml piridin és 0,136 ml 85%-os ortofoszforsav 400 ml peroxidmentes dioxán és 200 ml ben-30 zol keverékével készült oldatát 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és a képződött vizet a kondenzátumnak molekulaszitán való átvezetésével folyamatosan eltávolítjuk. A barna reakciókeveréket 400 ml benzollal hígítjuk, majd 1 liter jeges desztillált vízhez 35 adjuk. Dekantalás után a szerves fázist 4 ízben 200 ml desztillált vízzel mossuk. Az oldatot szárítjuk, szűrjük, majd 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. A maradékot 200 ml benzolban feloldjuk, és a kapott fekete oldatot 50 g kovasavgéllel töltött oszlopon kromatog-40 rafáljuk (szemcseméret: 0,05—0,20 mm, semleges, az oszlop átmérője 2 cm, magassága 30 cm). Az eluálást egymás után 500 ml benzollal, 1 liter 99,5 : 0,5 arányú benzol-etilacetát eleggyel és 1 liter 99: 1 arányú benzol-etilacetát eleggyel végezzük, és 50 ml-es frakciókat sze-45 dünk. A 24—50. frakciókat egyesítjük, és 12 Torr nyomáson és 30°-on bepároljuk. 1,7 g 2-p-metoxibenziloxikarbonil-3-metil-8-oxo-7-triklóracetamido-5-tia-l-aza-2-bicikIo[4,2,0]oktánt kapunk. Rf-értéke: 0,59 (kovasavgélen, 80: 20 arányú kloroform-etilacetát elegy-50 gyei). [a£°= +54,8° (c=0,92, kloroformban). Magmágneses rezonanciaspektruma (deuterokloroformban): 2,16 (s, 3H) —CH3 ; 3,25 és 3,40 (AB, J=9,5, 2 H) —SCH2 —; 3,80 (s, 3 H) —OCH 3 ; 4,98 (d, J = 5, 1 H) —H, 6; 5,18 (s, 2 H) — COOCH2 —; 5,60 (dd, J = 5 és 9, 55 1 H) —H, 7; 6,86 és 7,30 (AA'BB', 4 H) —C6 H 4 —; 7,62 (d, J=9, 1H)-NH—. Infravörös színkép (bromoform-oldatban): 3405, 1720, 1515: amid; 2840, 1240, 1030, 820: p-metoxifenil; 1780: ß-laktam-karbonil; 1720, 1220: észter; 1635: 60 etilénes kettőskötés; 1360: metil; 820: triklórmetil. A kiindulási anyagként használt p-metoxiberizil-6ß-trikloracetamido-penicillinat-lß-oxidot a következő módon állíthatjuk elő: 42 g p-metoxibenziI-6ß-fenilacetamido-penicillanat-65 -lß-oxid 250 ml vízmentes piridínnel készült és —10°-ra 4
