168677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-benzil-3-triklóretoxitiokarbonil -4-fenil-2-hidroxi-5-oxo -1-imidazolidinil) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
3 168677 4 juk, és a szüredékhez néhány perc alatt hozzáadjuk 44 g triklóretoxitiokarbonil-D-a-fenilglicin-káliumsó 450 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 20°-on keverjük, majd 30°-on és 12 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott száraz maradékhoz 100 ml benzolt adunk, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és a szüredéket 500 g Merck-féle közömbös kémhatású 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú kovasavgéllel töltött, 6 cm átmérőjű és 47 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként benzolt használva 125 ml-es frakciókat szedünk; a 8—75. frakciókat egyesítjük, és 30°-on és 12 Torr nyomáson bepárolva 38 g 6-(2-benzil-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-triklóretoxitiokarbonil-l-imidazolidinilj-penicillin-karbonsav-triklóretilésztert kapunk. Rf = 0,76 (kovasavgélen, 85: 15 térfogatarányú kloroform-etilacetát elegyben). Magmágneses rezonanciaspektrum CDCI3 -ban: 1,4 (szingulett, 3H) —CH3 ; 1,45 (szingulett, 3H) — CH 3 ; 3,25 és 4,55 (AB, J = 14, 2H) —CH2 2'-n; 4,1 (szingulett, 1H) —CH 4'-n; 4,4 és 5,1 (AB, J = 12, 2H) CI3 CCH 2 OCS—; 4,55 (szingulett, 1H) H 3-on; 4,7 (AB, ! J—11, 2H) —CH2 3-on; 5,1 (dublett, J =4,1H) H 5-ön; 5,5 (dublett, J=4, 1H) H 6-on; 6,5 (szingulett, 1H) —OH; 7,0—^,4 (multiple«, 10H) —C6H 5 . Infravörös abszorpcióspektrum (CHBr3 -ban): 1795, 1760, 1745, 1460 és 815 cm-1 . Az előbbi kromatografálás során kapott 111—160. frakciókat egyesítve és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva 25,5 g penicillin G-triklóretilésztert kapunk. A triklóretoxitiokarbonil-D-a-fenilglicint a következőképpen állíthatjuk elő: a) 31 g D-a-fenilglicin, 206 ml In vizes nátriumkarbonátoldat és 200 ml dietiléter —2°-on hűtött keverékéhez 30 perc alatt hozzácsepegtetjük 47 g klór-hangyasav-triklóretil-tioészter 200 ml dioxánnal készült oldatát, majd 206 ml In vizes nátriumkarbonát oldatot, miközben a reakciókeverék hőmérsékletét 0°-on tartjuk. A keverést 5 óra hosszat 20°-on folytatjuk, majd a reakciókeverékhez hozzáadunk 250 ml desztillált vizet, és a kapott keveréket 250 ml dietiléterrel négyszer mossuk. A vizes fázis pH-ját 10%-os foszforsavoldattal 2-re állítjuk be, és 200 ml etilacetáttal négyszer extrahálunk. Az éteres kivonatokat egyesítjük, vízmentes nátrium-szulfáton aktív szén jelenlétében szárítjuk, majd 50°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk. így 53 g sárga olajat kapunk; ezt 500 ml forró ciklohexánban oldjuk, és az oldhatatlan anyagot kiszűrjük. A szüredékből lehűléskor kikristályosodó terméket szűréssel elválasztjuk, és 20°-on, 0,3 Torr nyomáson szárítva, 10,35 g triklóretoxitiokarbonil-D-a-fenil-glicint kapunk. Az anyalúgot 50°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 100 ml metilénkloridban oldjuk, és lassan 400 ml 70—100° forráspontú petrolétert adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrőn elválasztva, második adagként még 10,13 g triklóretoxitiokarbonil-D-oc-fenilglicint kapunk. Olvadáspontja 135—138°. [«]§> = —137,4° (c = 1, dimetilformamidban). A klórhangyasav-triklóretil-tioésztert a következő módon állíthatjuk elő: 95 ml tiofoszgén 2 liter benzollal készült, 20°-on tartott oldatához 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 92 g triklóretanolnak 100 ml piridin és 1 liter benzol elegyével készült oldatát. A keverést 20°-on 16 óra hosszat folyatjuk, majd a reakciókeverékhez 15 g aktív szenet 5 adunk, és 15 percig keverjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 100 ml benzollal négyszer mossuk. A szüredéket 0°-ra hűtjük, és 750 ml jeges vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumszulfáton szárítjuk, 40°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, és a ma-10 radékot 12 Torr nyomáson desztillálva 47 g klórhangyasav-triklóretil-tioésztert kapunk. Forráspontja 12 Torr nyomáson 85°. b) 70,36 g D-ae-fenilglicin 466 ml In vizes nátriumkarbonát-oldattal készült oldatához 5 perc alatt hozzá-15 adjuk 159 g triklóretil-tiokarbonát 800 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakciókeveréket 20°-on 16 óra hosszat keverjük, majd a pH-ját 50 ml In vizes nátriumkarbonát-oldat és 400 ml víz elegyével 10-re állítjuk be, és 600 ml dietiléterrel négyszer mossuk. A vizes 20 fázist 510 ml In sósavval megsavanyítjuk, és a kivált olajat 800 ml dietiléterrel négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat 400 ml vízzel háromszor mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és 30° alatti hőmérsékleten, 12 Torr nyomáson bepárolva 154 g 25 sárga olajat kapunk. Ezt az olajat 290 ml metilénkloridban oldjuk, és nagyon lassan, a kristályosodás megindulásáig 1100 ml 70—110° forráspontú petrolétert, majd még 1180 ml 70—100° forráspontú petrolétert adunk hozzá. Félórai keverés után a kivált kristályokat 30 szűrőn elválasztjuk, 100 ml 70—100° forráspontú petroléterrel kétszer mossuk, és 0,3 Torr nyomáson, 20°-on szárítva 76 g triklóretoxitiokarbonil-D-oc-fenilglicint kapunk. Olvadáspontja 140°. A termék anyalúgját bepárolva második adagként még 30 g vegyületet kapunk. 35 A triklóretil-tiokarbonátot a következő módon állíthatjuk elő: 95 g tiofoszgén 2 liter benzollal készült oldatához 20°-on 2 óra alatt hozzácsepegtetjük 184 g triklóretanolnak 200 ml piridin és 1 liter benzol elegyével készült 40 oldatát. A keverést 20°-on 16 óra hosszat folytatjuk, majd a reakciókeverékhez 15 g aktív szenet adunk, 15 percig keverjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és 100 ml benzollal négyszer mossuk. A szüredéket 0°-ra hűtjük, és 750 ml jeges vízzel négyszer mossuk. A szer-45 ves oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, 12 Torr nyomáson, 40°-on bepároljuk és a maradékot 12 Torr nyomáson desztillálva 164 g triklóretiltiokarbonátot kapunk. Forráspontja 12 Torr nyomáson 150°. 50 2. példa 56,5 penicillin G-fenacilészter 1 liter vízmentes benzollal készült oldatához 5°-on hozzácsepegtetjük 27,5 g foszforpentaklorid 300 ml vízmentes toluollal készült 55 oldatát. A reakciókeveréket 1 óra hosszat —5°-on keverjük, majd gyorsan megszűrjük, és a szüredéket 600 ml jeges vízbe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, egymás után 250 ml nátriumklorid telített jéghideg oldatával kétszer, 250 ml jéghideg 5%-os vizes nátriumhidrogén-60 karbonát-oldattal és 250 ml jéghideg telített nátriumklorid-oldattal mossuk, és 0°-on vízmentes magnéziumszulfáton szárítjuk. Szűrés után a szüredékhez néhány perc alatt hozzáadjuk 38,05 g triklóretoxitiokarbonil-D-a-fenilglicin-káliumsó 350 ml acetonitrillel ké-65 szült oldatát. A reakciókeveréket 16 óra hosszat 20°-on 2
