168677. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(2-benzil-3-triklóretoxitiokarbonil -4-fenil-2-hidroxi-5-oxo -1-imidazolidinil) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav-származékok előállítására
5 168677 6 keverjük, majd 30°-on, 12 Torr nyomáson bepároljuk, és a kapott száraz maradékot 100 ml benzolban oldjuk. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szüredéket 500 g Merck-féle közömbös kémhatású, 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú kovasavgéllel töltött, 6 cm átmérőjű és 37 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Először 500 ml benzollal eluálunk, és ezt az eluátumot elöntjük. Ezután 96:4 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluálunk, és 125 ml-es frakciókat szedünk; a 10—60. frakciókat egyesítve és 30°-on, 12 Torr nyomáson bepárolva, 35 g 6-(2-benziI-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-tnklofétöxitiokarbonil-r-imidazoIidiníl)-penicillánsav-fenilésztert kapunk. Rf = 0,61 (kovasavgélen; 80: 20 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel. MMR spektrum (CDCl 3-ban): 1,45 (szingulett, 3H) —CH3 ; 1,6 (szingulett, 3H) —CH 3 ; 3,3 és 4,5 (AB, J = 14, 2H) —CH2 2'-n; 4,1 (szingulett, 1H) —CH 4'-n; 4,35 és 5,05 (AB, J—12, 2H) Cl3 CCH 2 OCS—; 4,55 szingulett, 1H) H—3; 5,1 (dublett, J=4, 1H) H—5; 5,2—5,7 (multiple«, 3H) H—6 és = CH2—3; 6,45 (szingulett, 1H) —OH; 7,0—7,6 (multiple«, 13H) —C6H 5 és CC-aromas-ß; 7,6—8,0 (multiplett, 2H) —CO— aromás x-n. Infravörös spektrum (CHBr3 -ban): 1790, 1745, 1700, 1460és815cm_1 . 3. példa 51,2 g penicillin G-benzilészternek 600 ml 2: 1 térfogatarányú vízmentes benzol-toluol-eleggyel készült —10°-os oldatához hozzáadunk 38,9 ml piridint, majd 40 perc alatt —2 és —10° között hozzácsepegtetjük 26,2 foszforpentaklorid 350 ml vízmentes toluollal készült oldatát. —5°-on való 1 órai keverés után 1500 ml jeges vízbe öntjük a reakciókeveréket, majd az elválasztott szerves fázist egymást után 250 ml jéghideg telített nátriumklorid-oldattal, 500 ml jéghideg 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és 250 ml jéghideg telített nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves fázist 0°-on magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük, a szüredékhez pár perc alatt hozzáadjuk 41 g triklóretoxitiokarbonil-D-a-fenilglicin-káliumsó 550 ml acetonitril-Iel készült oldatát, a keveréket 16 óra hosszat 20°-on keverjük, a csapadékot kiszűrjük, és a szüredéket 30°-on 12 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 500 ml benzolban oldjuk, és 500 g 0,05—0,20 mm méretű kovasavgéllel töltött, 6 cm átmérőjű és 35 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Először 500 ml benzollal eluálunk, és a kapott eluátumot kiontjuk. Ezután 96: 4 térfogatarányú benzol-eilacetát eleggyel eluálunk, és 100 ml-es frakciókat szedünk. A 10—43. frakciókat egyesítve és 30°-on 12 Torr nyomáson bepárolva 53,2 g 6-(2-benzil-3-triklóretoxitiokarbonil-4-feniI-2-hidroxi-5-oxo-l-imidazolidinil)-peniciIlánsavbenzilésztert kapunk. Rf = 0,80 (kovasavgélen, 85: 15 térfogatarányú kloroform-etilacetát eleggyel). MMR spektrum (CDCl 3-ban): 1,42 (szingulett, 6H) —CH3 ; 3,3 és 4,5 (AB, J = 14, 2H) —CH 2 2'; 4,1 (szingulett, 1H) —CH 4'; 4,45 (szingulett, 1H) H 3; 4,38 és 5,05 (AB, J = 12, 2H) Cl3 CCH 2 OCS—; 5,1 (szingulett, 2H) —CH2 3; 5,1 (dublett, J =4, 1H) H 5; 5,5 (dublett, J=4, 1H) H—6; 6,45 (szingulett, 1H) 5 —OH; 7,0—7,4 (multiplett, 15H) —C6 H 5 . Infravörös spektrum (CHBr3 -ban): 1790, 1740, 1455 és 815 cm-1 . 10 4. példa 3,4 g dimetilformamid 230 ml benzollal készült oldatához 30°-on 50 perc alatt hozzáadunk 4,4 g foszgént. A keverést 15 percig élénken folytatjuk, majd nitrogén-15 áram gyors átvezetésével eltávolítjuk az át nem alakult foszgént. Az így keletkezett 30°-on tartott fehér szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,6 g piridint, majd 4,65 g penicillin G-triklóretilészter 10 ml metilénkloriddal készült oldatát. 5 óra hosszat folytatjuk a keverést, majd a 20 reakciókeveréket gyorsan leszűrjük, a szüredéket összesen 4 ml hideg telített nátriumklorid-oldattal kétszer, majd 25 ml jéghideg 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer és végül összesen 50 ml nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk. A szüredéket nát-25 riumszulfáton szárítjuk, majd 3,42 g triklóretoxitiokarbonil-D-fenilglicin 20 ml acetonitrillel készült, és előzetesen 1,4 ml vízmentes trietilaminnal kevert oldatába öntjük. A keveréket 15 óra hosszat reagáltatjuk, majd a trietilammóniumkloridot szűréssel eltávolítjuk. 30 A szüredéket 75 g Merck-féle 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú, közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött oszlopon kromatografálva 5,4 g 6-(2-benzil-2-hidroxi-5--oxo-4-fenil-3-trikIóretoxitiokarbonil-l-imidazolidinil)-penicillánsav-triklóretilésztert kapunk. Fizikai adatai 35 azonosak az 1. példa termékéével. 5. példa 40 1,87 g penicillin G-triklóretilészter és 0,7 ml vízmentes piridin 72 ml toluol és 4 ml benzol elegyével készült oldatát 24°-on tartjuk, és keverés közben hozzácsepegtetjük 2,05 g dimetilformamid-tionilkorid-komplex 15 ml benzollal készült szuszpenziójához. A reakcióke-45 véreket 24 óra hosszat keverjük, mire barna szuszpenzió keletkezik. Ezt 3°-ra hűtjük, és dekantálás után egymás után összesen 20 ml jéghideg telített nátriumkloridoldattal kétszer, majd 10 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer és végül összesen 20 ml 50 telített nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, a nátriumszulfátot szűrőn elválasztjuk, és a szüredékhez 20°-on gyorsan hozzáadjuk 1,52 g triklóretoxitiokarbonil-D-fenilglicin-káliumsó 12 ml acetonitrillel készült oldatát. A reak-55 ciókeveréket 20°-on 15 óra hosszat keverjük, majd csökkentett nyomáson 30°-on bepároljuk. A kapott száraz maradékot 5 ml benzolban oldjuk, az oldatot 48 g Merck-féle 0,05—0,20 mm szemcsenagyságú közömbös kémhatású kovasavgéllel töltött 2 cm átmérőjű és 31 60 cm magas oszlopon kromatografáljuk. Az eluálásra 99: 1 térfogatarányú benzol-etilacetát elegyet használunk. Az eluátumokat bepárolva 2,35 g 6-(2-benziI-2-hidroxi-5-oxo-4-fenil-3-triklóretoxitiokarboniI-l-imidazolidiniI)-penicillánsav-trikIóretilésztert kapunk. Fi-65 zikai adatai azonosak az 1. példa termékeivel. 3
