168676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenoxi-szulfonanilidek előállítására
7 rokon túl levő hőmérsékleti értékeket is alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott új közbenső termékeket az ismert kiindulási anyagokból ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Az ismertetett — kizárólag para-helyzetű szubsztitúciót eredményező — nitrálás meglepő, mivel az elektrofil aromás szubsztitúcióra vonatkozó ismereteink szerint jelentős menynyiségű orto-nitro-származék képződése lenne várható. Az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent, a d) eljárásváltozat szerint egy R helyettesítőként alkáli fémiont tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, így egy nátriumsót vagy káliumsót sztöchiometrikus mennyiségű alkilbromiddal vagy alkiljodiddal reagáltathatunk, vagy közömbös oldószerben, így acetonban dialkilszulfáttal hozhatjuk reakcióba. Az R szubsztituensként 1—4 szénatomos alkilszulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű termékek elkészítésére a g) eljárásváltozat szerint valamely c) eljárás változatban előállított (I) általános képletű terméket, így egy nátriumsót vagy káliumsót egy alkilszulfonsav halogenidjével vagy anhidridjével reagáltatunk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ame-O lyekben R jelentése —C—R' általános képletű csoport a h) eljárásváltozat szerint úgy állíthatjuk elő, hogy egy c) eljárásváltozatban előállított (I) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk. A (III) általános képletben R' jelentése megegyezik a fent megadottakkal, Q halogénatomot, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot jelent vagy jelentése anhidrid maradékcsoportja, így aciloxicsoport. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas alkán- és (monohalogén)-alkánszulfonilhalogenidek (így kloridok és fluoridok) ismert vegyületek. A (II) általános képletű primer arilaminok szintén ismert vegyületek, így ismert eljárásokkal — általában a megfelelő nitroszármazék redukciójával — készíthető termékek. A redukciót a szokásos eljárásokkal végezhetjük, így kémiai úton vagy katalitikus eljárással. Redukálószerként például vasat alkalmazhatunk ecetsav jelenlétében, nátriumszulfidot vagy legáltalánosabban Raney-nikkelt és hidrogéngázt. A (II) általános képletű vegyület előállítására alkalmas nitro-származékok szintén ismert vegyületek vagy önmagukban ismert eljárásokkal készíthető származékok. Mint említettük, a találmány tárgyát képező eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek gyulladásgátló szerekként alkalmazhatók. Néhány találmány szerinti eljárással készült termék analgetikus és antipiretikus hatással, továbbá antimikrobiális hatással rendelkezik. A vegyületek általában herbicidként is alkalmazhatók. A szóbanforgó vegyületek gyulladásgátló hatását patkánylábödéma csökkentésével és tengerimalac erythema teszten vizsgáltuk. A patkányláb-ödéma vizsgálatot az alábbi közlemények ismertetik: 1. Adamkiewicz és mtásai. Canad. J. Biochem Physiol. 33 332 (1955). 2. Selye, Brit, Med. J. 2 1129 (1949). 3. Winter, Proc. Soc. Exper. Biol. Med. Ill 554(1962). 8 A tengerimalac erythema-teszttel az alábbi közlemények foglalkoznak: 1. Wilhelmi, Schweiz, Med. Wschr. 79 557 (1949). 2. Winder és munkatársai, Arch. Int. Pharmacodyn, 5 116 261 (1958). A vegyületek analgetikus hatását a szokásos szabványos vizsgálati módszerekkel állapítottuk meg, így a Writhing-teszttel (görcskeltő anyag: fenilkinon) és a Randall-Selitto teszt segítségével. A gyulladásgátló 10 hatást a kérdésben jártas szakértők előtt ismert egyéb kísérletekkel is ki lehetett mutatni, így a vatta-granulóma-teszttel és az adjuváns artritisz teszttel. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket célszerűen gyulladásgátló szerek hatóanyagaként al-15 kalmazzuk. A termékeket előnyösen orálisan adagoljuk, adott esetben azonban más úton is bejuttathatjuk a szervezetbe, így bőrön vagy nyálkahártyán keresztül, parenterálisan (szubkután, intramuszkuláris vagy intravénás injekció formájában), intraokulárisan. Az alkal-20 mázott dózisok általában 1—500 mg/testsúlykg, előnyösen 1—100 mg/testsúlykg érték között vannak, orális adagolás esetén, injekciós készítménynél kb. 50 mg/testsúlykg dózist juttatunk a szervezetbe. A szóbanforgó vegyületeket az alábbi orális úton ada-25 golható készítményekké alakíthatjuk át: folyadékszuszpenziók, így 4%-os szuszpenzió arabmézgában, tabletták, kapszulák. A tabletták adott esetben vízmentes Iaktózt, mikrokristályos cellulózt, módosított keményítőt, kalciumsztearátot, talkumot és egyéb ha-30 gyományos adalékanyagokat tartalmazhatnak. Az (I) általános képletű vegyületeket adott esetben helyi alkalmazásra kerülő készítményekké alakíthatjuk át, így krémekké, gélekké, tapaszokká stb. Injektálás céljából a szóbanforgó termékeket közömbös hor-35 dozóanyagban oldjuk vagy szuszpendáljuk. A találmány szerinti eljárással készíthető (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak rendelkeznek a legerősebb gyulladásgátló hatással: 3-nitro-2-fenoxi-klórmetánszulfonanilid 40 3-nitro-2-fenoxi-metánszulfonanilid 2-(4-klórfenoxi)-4-nitro-fluormetánszulfonanilid 4-nitro-2-fenoxi-fíuormetánszuIfonanilid N-metíI-4-nitro-2-fenoxi-metánszulfonanilid N-etil-4-nitro-2-fenoxi-metánszuIfonanilid 45 4-nitro-2-fenoxi-etánszulfonaniIid 2-(4-klórfenoxi)-4-nitro-kIórmetánszulfonaniIid N-metil-2-(4-klórfenoxi)-4-nitro-fluormetánszulfonanilid N-metil-4-nitro-2-fenoxi-etánszulfonanilid 50 N-acetil-4-nitro-2-fenoxi-metánszuIfonanilid, továbbá e vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói. Mint említettük, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyulladásgátló hatását egy vagy többféle állatkísérlettel állapítottuk meg. A fenti előnyös 55 hatású származékokat karragenin patkány-ödéma teszttel vizsgáltuk. A termékek a vizsgálatok ismétlése esetén is 25 mg/kg vagy annál kisebb dózisban is hatásosak voltak. A vegyületek terápiás indexe (ED35 /LD 50 értéke) 5 vagy ennél nagyobb volt. A vegyületek to-60 xicitását jellemző LD50 értéket egyes vegyületeknél pontosan megállapítottuk, másoknál pedig becsültük. Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével mutatjuk be. 65 A példákban leírt olvadáspontok korrigálatlanok. 4
