168676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 2-fenoxi-szulfonanilidek előállítására
168676 A trialkilammóniumsókat úgy állíthatjuk elő, hogy a sav-formájú (I) általános képletű vegyületeket alkalmas szerves bázissal vagy trialkilammóniumhidroxiddal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárásban a sókat gyakran úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk a fenti módon vizes oldatban. A vizes oldatot bepárolva a sókat általában száraz por formájában kapjuk meg. Bizonyos esetekben előnyösebb, ha a sókat nemvizes közegben, így alkoholokban, acetonban stb. állítjuk elő. A reagáltatás után az oldatból az oldószert — például vákuumbepáriással — eltávolítjuk. Mivel az (I) általános képletű vegyület sói többnyire vízoldhatók, a terméket általában vizes oldatok alakjában alkalmazzuk gyógyászati célra. Adott esetben az (I) általános képletű vegyületekből orális alkalmazásra kerülő kapszulákat is készíthetünk. Az a) eljárásváltozatot általában akkor alkalmazzuk, ha a szükséges (II) általános képletű közbenső termék szintetikus úton könnyen előállítható. E vegyületek előállításának ismertetése található például a Merck Index 7. kiadásának 1417. lapján. Az eljárás lényegét az „A" reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakcióvázlaton szereplő képletekben Q fluoratomot vagy — előnyösebben — klóratomot jelent, Rx , X, Y, Z, Z' és n jelentése megegyezik a fent megadottakkal, azzal az eltéréssel, hogy X és Y aminocsoporttól eltérő csoportot jelent. A reakciót általában alkalmas savmegkötőszer, így szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében valósítjuk meg. Az átalakítás megvalósítása céljából a megfelelő (II) általános képletű primer arilamint és legalább ekvimoláris mennyiségű savmegkötőszert, így dimetilanilint vagy trimetilamint közömbös szerves oldószerben oldunk fel. Oldószerként például dimetilglikol-étert, benzolt, diklórmetánt vagy kloroformot alkalmazhatunk. Az oldathoz ezután ekvimoláris mennyiségű szulfonsav-halogenidet adunk —15 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Az adagolás hőmérséklethatárait adott esetben megváltoztathatjuk. Ha az amin reakcióképessége csekély, célszerű a reakcióelegyet az adagolás befejeztével néhány órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forralni. A reakció befejeződése után a terméket szokásos módon különíthetjük el. Eljárhatunk például úgy, hogy az elegyet feleslegben alkalmazott vizes nátriumhidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes extraktumot ezután szerves oldószerrel mossuk, és a szennyezések eltávolítására csontszénnel kezeljük. A vizes extraktumot ásványi savval megsavanyítva olajos vagy szilárd terméket kapunk; ezt a továbbiakban desztillációval, szublimálással, kromatografálással vagy átkristályosítással tisztíthatjuk. Ha a reakciót vízzel elegyedő oldószerben valósítottuk meg, az elegyet közvetlenül ásványi savba önthetjük. A terméket ezután szokásos extrakciós eljárással különíthetjük el és az ismertetett módszerekkel tisztíthatjuk. A reakciót zárt reaktorban is végrehajthatjuk. Ebben az esetben oldószert általában nem használunk, szulfonsavfluorid reagenst és savmegkötőszert, általában trietilamint alkalmazunk. A reakcióhőmérséklet a reagensek reakcióképességétől függően 0—200 C C, előnyösen 50—150 °C. Egyes (I) általános képletű vegyületeket a b) eljárásváltozattal úgy készíthetünk el, hogy egy aromás vegyület fémsóját a „B" reakcióvázlaton ismertetett módon nukleofil szubsztitúciós reakcióban halogénszár-5 mazékkal reagáltatjuk. A „B" reakcióvázlaton szereplő képletekben D halogénatomot (klórt, brómot vagy jódot) jelent, M alkálifémet vagy rezet jelent, Rx , X, Y, Z, Z' és n jelentése megegyezik a fent meg-10 adottakkal, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Z vagy Z' halogénatomot jelent, ez a halogénatom kisebb atomsúlyú, mint D. A szubsztituált alkilszulfonamidobenzol-származékok és (monohalogén)-alkilszulfonamidobenzol-szár-15 mazékok a szakirodalomban leírt ismert vegyületek. Előállításukat a 3 639 474 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A reakcióban alkalmazható oldószerekre példaként a piridint, kinolint, dimetilformamidot említjük meg. 20 D jelentése célszerűen bróm- vagy jódatom. Ha D klóratomot jelent, akkor X-nek aktiváló hatású csoportot, így nitrocsoportot kell jelentenie. A reakcióban réztartalmú katalizátorként célszerűen rézkloridot használunk. Az alkálisót adott esetben magában a reakció-25 elegyben állítjuk elő. A reakciót 0—200 °C hőmérséklethatárok között hajthatjuk végre, az esetenként alkalmazott reakcióhőmérséklet a szubsztituensek reakcióképességétől függ. A reakció ideje esetenként nagy lehet. 30 Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben X vagy Y aminocsoportot jelent, az e) eljárásváltozat szerint a megfelelő nitroszármazékok redukciójával állíthatjuk elő. Ha az (I) általános képletben R hidrogénatomot, Z 35 halogénatomot vagy hidrogénatomot, Z' halogénatomot, alkilcsoportot vagy alkoxicsoportot, Y nitrocsoportot jelent, akkor a vegyületeket az f) eljárásváltozat szerint célszerűen olyan (I) általános képletű vegyületből állítjuk elő, amelyben X és Y hidrogénatomot 40 jelent, vagy X jelentése a fent megadott, és Y hidrogénatomot jelent. A nitrálást ecetsavban készített 70%-os salétromsavval hajthatjuk végre. Ezzel a nitrálási módszerrel általában kitűnő kitermeléssel lehet olyan (I) általános képletű származékokat készíteni, amelyekben 45 Y nitrocsoportot jelent. Kielégítő eredményt érhetünk el az alábbi nitrálókeverékkel is: salétromsav és ecetsavanhidrid keveréket, tömény salétromsav oldószer nélkül, dinitrogén-tetroxid közömbös oldószer jelenlétében, nitrozilklorid vagy vasklorid közömbös oldó-50 szer jelenlétében, nitrit — például nátriumnitrit — savanyú oldószer és oxigéndonor, például levegő vagy megfelelő oldószer jelenlétében, nitrát, így nátriumnitrát savas oldószer jelenlétében, salétromsav savas oldószer jelenlétében. 55 A 2-fenoxiszulfonilid mólnyi mennyiségére vonatkoztatva általában egy ekvivalensnyi nitrálószert alkalmazunk a reakcióban, azaz az összes kiindulási anyag átalakításához szükséges minimális mennyiségű nitrálószert használjuk. A teljes átalakításhoz szükséges 60 nitrálószer mennyiségét rétegkromatográfiás vagy gázkromatográfiás nyomkövetéssel határozhatjuk meg. Ezekkel az analitikai eljárásokkal növelhetjük a hozamot és csökkenthetjük a reakcióidőt. A reakcióhőmérséklet —30 °C és 110 °C között vál-65 tozhat, a nitrálószertől függően azonban a fenti hatá-3
