168666. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-helyettesített 2-fenil-propionsav-származékok előállítására
3 168666 4 b) R1 helyén R3 csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 és R 3 jelentése a fenti, valamely (IV) általános képletű vegyületet — ahol R3 és R 2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — erősen bázisos közegben valamely metilezőszerrel, célszerűen egy metilhalogeniddel reagáltatunk, vagy c) valamely (V) általános képletű vegyületet — e képletben Z valamely rövidszénláncú karbalkoxi-, rövidszénláncú alkoxikarbimino-, előnyösen ciano- vagy karbamoil-csoportot képvisel, R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel — hidrolizálunk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet valamely észterező-, átészterező- vagy szolvolizálószerrel valamely más, ugyancsak a fenti meghatározásnak megfelelő I általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy a kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben valamely fiziológiai szempontból ártalmatlan savval vagy bázissal való kezelés útján a megfelelő sóvá alakítjuk át vagy a só alakjában kapott (I) általános képletű vegyületből a szabad (I) általános képletű vegyületet valamely savval, illetőleg bázissal való kezelés útján felszabadítjuk. A fenti meghatározásban X előnyösen klór- vagy brómatomot képvisel; képviselhet továbbá szabad hidroxilcsoport vagy jódatom mellett például valamely előnyösen 6—10 szénatomos arilszulfoniloxi-, például benzolszulfoniloxi- vagy 4-toluolszulfoniloxi-csoportot is. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása önmagukban ismert és az irodalomban leírt eljárási műveletek alkalmazásával történhet. Az előállítás egyik előnyös módja értelmében a fenti meghatározásnak megfelelő (II) általános képletű fenolokat a (III) általános képletű 2-fenil-propionsav-származékokkal reagáltatjuk. A (II) általános képletű fenolok általában már ismeretesek, például a 2 112 272 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi közrebocsatási iratból; ezeket a vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például a megfelelő metiléter, tehát a hidroxilcsoport helyett —OCH3 csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyület brómhidrogénsavval történő hasítása útján. A (III) általános képletű vegyületek is legnagyobbrészt már ismert anyagok, amelyek az irodalomban leírt módszerekkel könynyel előállíthatók. Az (I) általános képletű vegyület e kiindulási anyagokból történő előállítása során a (II) általános képletű fenolt először valamely sóvá, különösen fémsóvá, például alkálifémsóvá, előnyösen lítium-, nátrium- vagy káliumsóvá alakíthatjuk át. E sóképzés céljából a (II) általános képletű fenolt valamely fémsó képzésére alkalmas reagenssel, például valamely alkálifémmel, mint nátriummal, valamely alkálifém-hidriddel, mint lítium- vagy nátrium-hidriddel, valamely alkálifém-amiddal, mint nátrium- vagy kálium-amiddal, valamely rövidszénláncú alkálifém-alkoholáttal, mint lítium-, nátrium- vagy kálium-metiláttal, -etiláttal vagy -terc-butiláttal, valamely szerves fém vegyülettel, mint butil-lítiummal, fenil-lítiummal vagy fenil-nátriummal, valamely fém-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal, mint lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxiddal, -karbonáttal vagy -hidrogén-karbonáttal reagáltathatjuk. A fenolát előállítása célszerűen valamely oldószer, például valamely szénhidrogén, mint hexán, benzol, toluol vagy xilol, valamely éter, mint dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilénglikol-dimetiléter, valamely amid, mint dimetil-formamid vagy hexametil-foszforsav-triamid, valamely 5 alkohol, mint metanol vagy etanol, valamely keton, mint aceton vagy butanon, vagy valamely oldószerelegy jelenlétében történhet. A (II) általános képletű fenolt vagy annak sóját azután célszerűen valamely hígítószer jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános kép-10 létű vegyülettel; ilyen hígítószerként például ugyanaz az oldószer alkalmazható, amelyben a sóképzés történt, alkalmazhatunk azonban e helyett valamely más oldószert vagy hígíthatjuk a sóképzés során alkalmazott oldószert valamely más oldószerrel is. A reakciót 15 általában — 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 °C és 120 °C között, különösen azonban az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten folytathatjuk le. Lefolytatható a reakció valamely inert gázlégkörben, például nitrogén-légkörben 20 is. A reagáltatandó fenolátot in situ is képezhetjük; ebben az esetben a (II) általános képletű fenolt valamely sóképző reagens jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Az eljárás egy különösen előnyös kiviteli alakja eseté-25 ben úgy járunk el, hogy a (II) általános képletű kiindulási anyagot alkoholos, például etanolos nátrium-alkoholát-oldatban forraljuk az X helyén klór- vagy brómatomot és R1 helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel. 30 Eljárhatunk oly módon is, hogy valamely szabad (II) általános képletű fenolt valamely X helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, előnyösen valamely kondenzálószer jelenlétében. Kondenzálószerként például savas dehidra-35 tizáló katalizátorok, mint ásványi savak, például kénsav vagy foszforsav, továbbá p-toluolszulfonil-klorid, arzénsav, bórsav, nátrium-hidrogén-szulfát, kálium-hidrogén-szulfát, valamely diaril-karbonát, például difenil-karbonát, valamely dialkil-karbonát, például dimetil-40 vagy dietil-karbonát, vagy valamely karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid alkalmazhatók. Ha valamely savat alkalmazunk kondenzálószerként, akkor a reakciót célszerűen e sav feleslegében, további oldószer alkalmazása nélkül folytatjuk le, körülbelül 0 °C és 45 100 °C közötti, előnyösen 50—60 °C hőmérsékleten. Alkalmazhatunk azonban ilyen esetekben is hígítószereket is, például benzolt, toluolt vagy dioxánt. Ha valamely szénsavészterrel dolgozunk, akkor a reakciót előnyösen magasabb, például 100 °C és 210 °C közötti, 50 különösen 180—200 °C körüli hőmérsékleten folytatjuk le; ilyenkor kívánt esetben valamely átészterező katalizátort, mint nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot vagy nátrium-metilátot is adhatunk a reakcióelegyhez. 55 Előállíthatók továbbá az (I) általános képletű 2-fenil-propionsav-származékok a megfelelő (IV) általános képletű fenilecetsav-származékok metilezése útján is. A kiindulási anyagként felhasználható fenilecetsav-származékok általában már ismeretesek; előállításuk 60 például valamely (II) általános képletű fenolnak valamely C6H 5 — CHX—COOR1 általános képletű vegyülettel való reagáltatása útján történhet, a (II) általános képletű vegyületeknek a (III) általános képletű vegyületekkel való reagáltatására fentebb ismertetett reakció-65 körülmények között. 2
