168664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bifenililoxi-propanol-amin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerek előállítására

17 168664 18 Hasonlóképpen, de dietilamin helyett dimetilamint vagy di-n-butilarnint alkalmazva l-[4-(fluorfenil)-fenoxi]-3-dimetilamino-2-propanolt, illetve l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-di-n-butilamino-2-propanolt állítunk elő. A megfelelő epoxidokat a megfelelő aminokkal reagáltatva az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-(bifenilil-4-oxi)-3-homopiperidino-2-propanol, Op.: 68—69 °C, l-(bifenilil-4-oxi)-3-(3-hidroxi-pirrolidino)-2-propanol, l-(bifenilil-4-oxi)-3-(4-hidroxi-piperidino)-2-propanol, Op.: 89—90 °C, l-(bifenilil-4-oxi)-3-(3-hidroxi-homopiperidino)-2-propanol, l-(bifenilil-4-oxi)-3-(4-hidroxi-homopiperidino)-2-pro-panol, l-(bifenilil-4-oxi)-2-metil-3-pirrolidino-2-propanol, Op.: 74—75 °C, l-(bifenilil-4-oxi)-2-metil-3-piperidino-2-propanol, Op.: 94—95°C, l-(bifenilil-4-oxi)-2-metil-3-homopiperidino-2-propanol, Op.: 48—50 °C, l-(bifenilil-4-oxi)-2-metil-3-(3-hidroxipiperidino)-2-propanol, l-(bifenilil-4-oxi)-2-metil-3-morfolino-2-propanol, Op.: 82—84 °C, l-(bifenilil-2*oxi)-3-homopiperidino-2-propanol, l-(bifenilil-2-oxi)-3-(3-hidroxi-piperidino)-2-propanol, l-(bifenilil-2-oxi)-2-metil-3-pirrolidino-2-propanol, l-(bifenilil-2-oxi)-2-metil-3-piperidino-2-propanol, ng1

1,5618, l-(bifenilil-2-oxi)-2-metil-3-homopiperidino-2-propanol, ng1

1,5623 l-(bifenilil-2-oxi)-2-metil-3-(3-hidroxipiperidino)-2-propanol, l-(bifenilil-2-oxi)-2-metil-3-morfolino-2-propanol, fumarát, Op.: 145 °C, l-(bifenilil-3-oxi)-3-homopiperidino-2-propanol, l-(bifenilil-3-oxi)-3-(3-hidroxi-piperidino-2-propanol, l-(bifenilil-3-oxi)-2-metil-3-pirrolidino-2-propanol, l-(bifenilil-3-oxi)-2-metil-3-piperidino-2-propanol, ng* 1,5678 l-(bifenilil-3-oxi)-2-metil-3-homopiperidino-2-propanol, l-(bifenilil-3-oxi)-2-metil-3-(3-hidroxipiperidino)-2-pro-panol, l-(bifenilil-3-oxi)-2-metil-3-morfolino-2-propanol. A gyógyászati készítmények előállítására az alábbi példákat adjuk: A) példa: tabletták 100 kg l-[4-(4-nuorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-3-propanol, 500 kg laktóz, 160 kg kukoricakeményítő, 20 kg cellulóz-por és 20 kg magnéziumsztearát keverékét szokásos módon tablettákká sajtoljuk úgy, hogy minden tabletta 100 mg hatóanyagot tartalmazzon. B) példa: drazsék Az A) példában megadott módon tablettákat formázunk, amelyeket cukorból, kukoricakeményítőből, talkumból és tragantból álló bevonattal látunk el. C) példa: kapszulák 150 kg l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, 1,5 kg nagydiszperzitású kovasav, 7,5 kg talkum és 0,8 kg magnéziumsztearát keverékét kemény zselatinból készült kapszulákba töltjük olyan mennyiségben, hogy minden kapszula 150 mg hatóanyagot tartalmazzon. A fent leírt módon olyan tablettákat, drazsékat és kapszulákat is állíthatunk elő, amelyek egy vagy több egyéb (I) általános képletű hatóanyagot vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazzák. A találmány szerinti vegyületek koleszterinszintcsökkentő és trigliceridszint-csökkentő tulajdonságait patkányokon Levine és munkatársai (Automation in Analytical Chemistry, Technicon Symposium, 1967, Mediád, New York, 25—28. old.), illetve Noble és Campbell [Clin. Chem. 16, 166—170 (1970)] módszere szerint megvizsgáltuk, és az ismert, a kereskedelemben kapható Clofibrat hatásával hasonlítottuk össze. Az eredményeket az alábbi táblázatban szemléltetjük. Colifibrat • Dózis mg/kg koleszterinszint csökkentés, % triglicerid szint, csökkentés, % 100 30 12 6 22 l-[4-(4-klórfenil)-fenoxi]-3--piperidino-2-propanol 10 41 12 l-[4-(4-nitrofenil)-fenoxi]-3--pirrolidino-2-propanol 30 55 30 l-[4-(4-fiuorfenil)-fenoxi]-3--piperidino-2-propanol 10 64 77 1 -[4-(4-brómfenil)-fenoxi]-3--piperidino-2-propanol 10 49 51 l-[4-(4-trifluormetilfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2--propanol 1 47 33 l-[4-(4-nitrofenil)-fenoxi]-3--piperidino-2-propanol 30 35 25 l-(2-bróm-4-fenil-fenoxi)-3--piperidino-2-propanol 30 30 26 1 -[4-(4-jódfenil)-fenoxi]-3--piperidino-2-propanol 30 58 51 1 -[4-(4-trifluormetilfenil)-fenoxi]-2-metil-3-piperidino-2--propanol 30 65 78 1 -[4-(4-trifluormetilfenil)-fenoxi]-3-homopiperidino-2-propanol 30 51 56 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az új (I) általános képletű bifeniléterek — ahol R egyszeresen vagy többszörösen fluor-, klór-, brómvagy jódatommal, trifluormetil-, nitro- vagy piperidinocsoporttal szubsztituált bifenililcsoportot vagy — amennyiben R1

metilcsoportot jelent és/vagy Z jelentése homopiperidino-, hidroxipirrolidino-, hidroxipiperidino- vagy hidroxihomopiperidinocsoport —helyettesítetlen bifenililcsoportot is jelent, R1

hidrogénatomot vagy metilcsoportot képvisel és Z jelentése di-(l—4 szénatomos)-alkilaminocsoport, morfolinocsoport vagy adott esetben hidroxicsoporttal szubsztituált pirrolidino-, piperidino- vagy homopiperidinocsoport — valamint ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 9