168664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bifenililoxi-propanol-amin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerek előállítására
15 168664 1 -[4-(2-klórfenil)-fenoxiJ-2,3-epoxi-propán, l-[3-(4-fluorfenil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-[3-(4-klórfenil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-(2-fenil-4-klór-fenoxi)-2,3-epoxj-propán, l-[4-(3-klór-4-fluorfenil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-[2-bróm-4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-[2-brórn-4-(4-klórfeml)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, l-t4-(2,4-difluorfenil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán, piperidinnel az alábbi vegyületeket állítjuk elő: l-[4-(2-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-[4-(3-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-[4-(2-klórfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-[4-(3-klórfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-f3-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-[3-(4-klórfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-(2i;fenil-4-klór-fenoxi)-3-piperidmo-2-propanol, l-[4-(3-klór-4-fluor-fenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-[2-bróm-4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-[2-bróm-4-(4-klórfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol, l-[4-(2,4-difluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanol. 5. példa 28,05 g l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-klór-2-propanol és 85 g piperidin elegyét 10 órán keresztül 100 °C-on tartjuk. Utána az elegyet bepároljuk, a kapott l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-píperidino-2-propanolt izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 106—107 °C. Hozam 90%. 6. példa 18,8 g 4'-fluor-4-hidroxi-difenil, 17,75 g l-klór-3--piperidino-2-propanol, 8 g nátriumhidroxid, 400 ml etanol és 20 ml víz elegyét 10 órán keresztül 100 °C-on tartjuk. Utána az elegyet szárazra pároljuk, és a maradékhoz híg sósavat és étert adunk. Az elválasztott vizes fázist tömény nátriumhidroxid-oldattal lúgosítjuk és a kivált l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanolt leszűrjük. Az izopropanolból átkristályosított termék 106—107 °C-on olvad. Hozam 72%. 7. példa 26,1 g l-amino-3-(4'-fluorbifenilil-4-oxi)-2-propanol, 13,8 g káliumkarbonát, 25,3 g 1,5-dibrómpentán és 100 ml n-butanol elegyét keverés közben 24 órán át forraljuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3--piperidino-2-propanolt izopropanolból átkristályosítjuk. Op.: 106—107 °C. Hozam 79%. 8. példa 3,27 g l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-píperidinoaceton (előállítva 4'-fluor-4-hidroxi-difenilből és l-bróm-3--piperidino-2-propanolból), 400 mg nátriumbórhidrid és 300 ml metanol elegyét 25 °C-on 3 órán keresztül keverjük. Víz hozzáadás után az oldatot betöményítjük, és a kapott l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2--propanolt leszűrjük. Op.: 106—107 °C. Hozam 98%. 9. példa 0,24 g magnéziumból és 1,42 g metiljodidból 50 ml száraz tetrahidrofuránban Grignard-oldatot készítünk, amelyet keverés és hűtés közben 3,33 g l-[4-(4-klórfenil)-fenoxi]-3-piperidino-aceton 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatába csepegtetünk. Az elegyet 2 órán keresztül 25 °C-on keverjük, utána jeges vizet és híg sósavat adunk hozzá. Az oldatot nátriumhidroxiddal lúgosítjuk, kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, és l-[4-(4-klórfenil)-fenoxi]-2--metil-3-piperidino-2-propanolt kapunk, mely 121—122 °C-on olvad. Hozam 75%. A megfelelő ketonokat analóg módon metilmagnéziumjodiddal reagáltatva a megfelelő (I) általános képletű tercier alkoholokat (R1 = CH 3 ) kapjuk. 10. példa 3,43 g l-[4-(4-fluorfenü)-fenoxi]-3-(4-oxopiperidil)-2-propanol (előállítva l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-2,3-epoxipropánból és 4-piperidonból), 1,5 g káliumhidroxid, 2,5 ml 85%-os hidrazin és 25 ml dietilénglikol elegyét 1 órán át 100 °C-on tartjuk. Utána a hőmérsékletet lassan növeljük, míg a hidrazon meg nem bomlik, az elegyet még 4 órán át forraljuk, lehűtjük, majd vízzel és kloroformmal feldolgozzuk. l-[4-(4-fiuorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanolt kapunk, amely 106— 107 °C-on olvad. Hozam 49%. 11. példa 3,43 g 2-hidroxi-3-(4'-fluor-bifenilil-4-oxi)-propionsav-piperidid (előállítva a megfelelő etilészterből és piperidinből) 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát keverés közben 1 g lítiumalumíniumhidrid 50 ml száraz éterrel készített szuszpenziójához csepegtetjük. Az elegyet 20 órán keresztül forraljuk, majd szokásos módon feldolgozzuk. 1 -[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanolt kapunk, amely 106—107 °C-on olvad. Hozam 76%. 12. példa Az 1. példában megadott módon l-(bifenilil-4-oxi)-2,3-epoxi-propánt 3-hidroxipiperidinnel reagáltatva l-(bifenilil-4-oxi)-3-(3-hidroxi-piperidino)-2-propanolt kapunk, amely 109—111 °C-on olvad. Hozam 99%. 13. példa Az 1. példában leírt módon eljárva l-(4-(fluorfenil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propánból és dietilaminból l-[4-(4--fluorfenil)-fenoxi]-3-dietilamino-2-propanolt állítunk elő. Op.: 150—152 °C (hidroklorid). Hozam: 96%. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8
