168664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bifenililoxi-propanol-amin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerek előállítására

7 168664 8 két, összesen 2—8 szénatomot tartalmazó aíkilcsoport bevitelére alkalmas alkilezőszert, például metilkloridot, -bromidot vagy -jodidot, etilkloridot, -bromidot vagy jodidot, propilkloridot, -bromidot vagy jodidot, izopropilkloridot, -bromidot vagy -jodidot, n-butilkloridot, -bromidot vagy -jodidot, izobutilkloridot, -bromidot vagy -jodidot, továbbá például dimetilszulfátot, dietilszulfátot, metil-p-toluol-szulfonátot alkalmazhatunk. (VII) általános képletű vegyületként főleg az alábbiak jönnek szóba: 1,4-butándiol és annak reakcióképes észterei, így a bisz-p-toluolszulfonátja, 1,4-diklór-, 1,4--dibróm-és 1,4-dijódbután; 1,5-pentándiol és annak reakcióképesészterei, 1,5-diklór-, 1,5-dibróm-és 1,5-dijódpentán, 1,6-hexándiol és annak reakcióképes észterei, 1,6-diklór-, 1,6-dibróm- és 1,6-dijódhexán, 1,4-diklór-, 1,4-dibróm-és l,4-dijód-bután-2-ol, 1,5-diklór-, 1,5-dibróm- és l,5-dijód-pentán-2-ol vagy -pentán-3-ol, 1,5-diklór-, 1,5-dibróm- és l,5-dijód-3-oxapentán. Az említett reakció során a reakciókomponenseket előnyösen ekvimoláris mennyiségben oldószer jelenlétében reagáltatjuk. Oldószerként például víz, alifás alkoholok, így metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, glikolok, például etilénglikol, éterek, így dietil- vagy diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán, alifás szénhidrogének, például petroléter vagy hexán, aromás szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, halogénezett szénhidrogének, így kloroform és klórbenzol, további nitrilek, például acetonitril, amidok, így dimetilformamid, vagy dimetilacetamid, végül szulfoxidok, például dimetilszulfoxid, valamint a felsorolt oldószerek elegyei kerülnek alkalmazásra. A reakcióhőmérséklet általában 0 és 300 °C közé esik; előnyösen 20 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az oldószer forráspontját kívánt esetben 200 atm-ig terjedő túlnyomással emelhetjük. A fenti reakció során általában sav keletkezik, ezért célszerű, ha valamilyen szervetlen vagy szerves bázist adagolunk, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidot, -karbonátot vagy -alkoholátot, így nátrium- vagy káliumhidroxidot, -karbonátot vagy -etilátot, vagy valamilyen tercier bázist, például trietilamint, piridint, pikolint vagy kinolint. Ha X jelentése OH-csoport, alkoxi-, aciloxi-, alkilvagy arilszulfoniloxicsoport, valamilyen savas katalizátor adagolása célszerű lehet. Savas katalizátorként például szervetlen savat, így kénsavat, polifoszforsavat, hidrogénbromidot, sósavat és/vagy szerves savat, így hangya-, ecet-, propion- vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A feleslegben alkalmazott sav egyben az oldószer szerepét is betöltheti. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (VIII) általános képletű aminoketon keto-csoportját redukálószerrel CHOH-csoporttá, vagy (IX) általános képletű szerves fémvegyülettel C(CH3)OH csoporttá alakítjuk. Redukálószerként minden olyan redukálószer alkalmas, amely az irodalomból ismert eljárásokban karbonilcsoportok alkoholcsoportokká való átalakítására használatos. Előnyösen komplex fémhidrideket alkalmazunk. A karbonilcsoportot továbbá katalitikus hidrogénezéssel vagy naszcens hidrogénnel is redukálhatjuk. A komplex fémhidridek közül különösen a nátriumbórhidridet és a lítiumalumíniumhidridet részesítjük 5 előnyben. A reakciót előnyösen valamilyen szokásos oldószerben, mégpedig nátriumbórhidrid esetén előnyösen alkoholokban, így metanolban, etanolban, lítiumalumíniumhidrid esetén előnyösen valamilyen éterben, így dietil- vagy di-n-butiléterben, tetrahidrofuránban vagy 10 etilénglikoldimetiléterben foganatosítjuk. A reakcióhőmérséklet általában —80 és 150 °C közé esik, előnyösen mintegy 15 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. A katalitikus hidrogénezéshez katalizátorként például 15 nemesfém-, nikkel- és kobaltkatalizátorokat, továbbá keverékkatalizátorokat, így réz-króm-oxid katalizátort alkalmazhatunk. A nemesfém-katalizátorok hordozóra felvitt állapotban, így platina vagy palládium szénre, palládium kalciumkarbonátra vagy stronciumkarbo-20 nátra felvitt állapotban, továbbá oxidkatalizátorként (például platinaoxid) vagy finomeloszlású fémkatalizátorként kerülhetnek alkalmazásra. Nikkel- és kobaltkatalizátorokat előnyösen Raney-fémek alakjában, illetve a nikkelt diatomaföldre vagy tufakőre felvitt alak-25 jában is alkalmazzuk. A hidrogénezést szobahőmérsékleten és légköri nyomáson, de magasabb hőmérsékleten és/vagy nagyobb nyomáson is végezhetjük. Előnyösen 1 és 100 atm közötti nyomáson és — 80 és +150 °C közötti hőmérsékleten, főleg szobahőmérséklet és 100 °C 30 közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakciót savas, semleges vagy lúgos kémhatás mellett előnyösen valamilyen oldószer, így víz, metanol, etanol, izopropanol, n-butanol, etilacetát, dioxán, ecetsav vagy tetrahidrofurán jelenlétében foganatosítjuk. A felsorolt oldószerek 35 elegyeit is alkalmazhatjuk. A (VIII) általános képletű aminoketonok katalitikus hidrogénezésére előnyösen réz-króm-oxidot és Raney-fémeket alkalmazunk katalizátorként. Ha redukálószerként naszcens hidrogént használunk, 40 a szükséges hidrogént például fémek savakkal vagy bázisokkal végzett reagáltatása útján állíthatjuk elő. így például cink-sav- vagy cink-lúg-elegyet, vas-sósav- vagy vas-ecetsav-elegyet, vagy ón-sósav-elegyet használhatunk a hidrogén előállítására. Alkalmazhatunk továbbá 45 nátriumot vagy más alkálifémet alkoholban, így etanolban, izopropanolban, butanolban, amil- vagy izoamilalkoholban vagy fenolban. Egy további lehetőség, alumínium-nikkel-ötvözetek adott esetben etanolt is tartalmazó alkálifémhidroxid-oldattal való reagáltatása. 50 Végül a nátrium- vagy alumínium-amalgámok vizes-alkoholos vagy vizes oldatban képesek naszcens hidrogén fejlesztésére. A reagáltatást heterogén fázisban is elvégezhetjük, amikoris célszerűen egy vizes és egy benzoics vagy toluolos fázist használunk. Reakcióhőmér-55 sékletként például valamilyen, a szobahőmérséklet és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékletet választunk. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható (IX) általános képletű szerves fémvegyületek elsősorban metil-60 magnéziumbromid, -klorid és -jodid, valamint metil-lítiuni A (VIII) általános képletű aminoketonokat a (IX)í általános képletű szerves fémvegyületekkel általában úgy reagáltatjuk, hogy az aminoketon oldatát lassan, adott esetben hűtést alkalmazva adjuk a szerves 65 fémvegyület oldatához, majd a kapott elegyet a reakció