168664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bifenililoxi-propanol-amin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerek előállítására
168664 9 10 befejezéséig melegítjük, illetve forraljuk. Oldószerként elsősorban éterek, így dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, anizol, dibenziléter vagy dioxán, továbbá szénhidrogének, például benzol, toluol, vagy klórozott szénhidrogének, például metilénklorid kerülnek alkalmazásra, de használhatunk nagyobb szénatomszámú étereket vagy szénhidrogéneket, illetve a felsorolt oldószerek elegyeit is. Egyes esetekben szervetlen sók, így magnéziumbromid vagy réz(I)klorid adagolása bizonyult célszerűnek. A reakcióhőmérsékletet széles határokon belül változtathatjuk, általában azonban 0 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő x / 2 —48 órát, előnyösen 4—6 órát tesz ki. Feldolgozáskor az elegyet például vízzel, híg savval vagy ammóniumklorid-oldattal történő hidrolízisnek vetjük alá, majd a bázist vagy annak sóját elkülönítjük. Végül az (I) általános képletű vegyületeket (X) általános képletű amidok, laktámok, illetve aminoketonok redukálása útján is előállíthatjuk. A redukálást szintén az irodalomból ismert módszerek szerint hajtjuk végre. Az amidokat és laktámokat célszerűen lítiumalumíniumhidriddel a fent megadott körülmények között redukáljuk. Az aminoketonokban levő karbonilcsoportokat viszont előnyösen a Clemmensen-féle vagy Wolff—Kishner-féle eljárás szerint redukáljuk CH 2-roxi-etánszulfonsavat, benzolszulfonsavat, p-toluolszulfonsavat, naftalin-mono- és -diszulfonsavakat. Kívánt esetben a szabad (I) általános képletű bázisokat erős bázisok, így nátrium- vagy káliumhidroxid, nátriumvagy káliumkarbonát segítségével a sóikból felszabadíthatjuk. Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, a vegyületek általában racemát alakjában vannak jelen. Két vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az előállítás során általában racemátok elegyeként keletkeznek. Az elegyekből az egyes racemátokat alkalmas oldószerrel végzett többszörös átkristályosítás útján elkülöníthetjük és tiszta alakban kinyerhetjük. A kapott racemátokat önmagában ismert módszerek segítségével, mechanikailag vagy kémiailag rezolválhatjuk. Előnyösen a racemátot valamilyen optikailag aktív elválasztószerrel kezelve diasztomer sópárokat képezünk. Elválasztószerként például optikailag aktív savak, így D- és L-borkősav, dibenzoil-D- és -L-borkősav, diacetil-D- és -L-borkősav, L-kámforszulfonsav, D- és L-mandulasav, D- és L-almasav vagy D- és L-tejsav kerülnek alkalmazásra. Az optikailag aktív vegyületeket természetesen úgy is nyerhetjük, hogy optikailag aktív kiindulási anyagokat használunk. Az új (I) általános képletű vegyületek és/vagy adott esetben a fiziológiailag elfogadható sóik szilárd halmazállapotú, folyékony és/vagy félfolyékony hordozóanyagokkal összekeverve a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerkészítményként alkalmazhatók. Vivő-, illetve hordozóanyagként a parenterális, enterális vagy topikális adagolásra alkalmas, az új vegyületekkel reakcióba nem lépő szerves vagy szervetlen anyagok jönnek szóba, például víz, növényi eredetű olajok, polietilénglikolok, zselatin, laktóz, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parenterális alkalmazásra főleg oldatokat, előnyösen olajos vagy vizes oldatokat, valamint szuszpenziókat, emulziókat vagy ímplantátokat készítünk. Az enterális alkalmazásra tabletták, drazsék, kapszulák, szörpök, levek és kúpok bizonyultak előnyösnek. Helyi alkalmazásra a vegyületeket kenőcsök, krémek vagy púderek alakjában szerelhetjük ki. A felsorolt készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, továbbá segédanyagokkal, így konzerváló-, stabilizálóvagy nedvesítőszerekkel, az ozmotikus nyomást befolyásoló sókkal, pufferanyagokkal, színesítő-, ízesítőés/vagy illatosító anyagokkal láthatjuk el. Az új vegyületeket az ismert Clofibrat-hoz hasonlóan adagolási egységként 20 és 2000 mg, előnyösen 50 és 200 mg mennyiségben adagolhatjuk. A napi dózis előnyösen 0,4—40 mg/kg testsúly, főleg 1—4 mg/kg testsúly. Az orális beadást előnyben részesítjük. 1. példa 24,4 g l-[4-(4-fluorfenil)-fenoxi]-2,3-epoxi-propán és 85 g piperidin 150 ml etanoUal készített oldatát 15 órán keresztül forraljuk, majd bepároljuk. A kapott l-[4-(4--fluorfenil)-fenoxi]-3-piperidino-2-propanolt izopropanolból átkristályosítjuk. A vegyület olvadáspontja 106— 107 °C. Hozam: 99%. A szabad bázist etanolban oldjuk, feleslegben etanocsoportokká. A Clemmensen-féle redukció esetében a karbonil- 30 vegyületet például cink és sósav, cink-amalgám és sósav vagy ón és sósav elegyével kezeljük, amikoris a reakció.közeg vizes-alkoholos oldat vagy valamilyen heterogén fázisú elegy, például víz és benzol vagy víz és toluol elegye. A Wolff—Kishner-féle redukálás ese- 35 tében a karbonilvegyületet vízmentes etanolban vízmentes hidrazinnal kezeljük autoklávban, illetve bombacsőben, amikoris a reakcióhőmérsékletet 250 °C-ra emelhetjük. Katalizátorként előnyösen nátriumetilátot alkalmazunk. Úgy is eljárhatunk, hogy a karbonil- 40 vegyületet valamilyen magasforráspontú, vízzel elegyedő oldószerben, így dietilénglikolban vagy trietilénglikolban alkálifémhidroxid, így nátriumhidroxid jelenlétében reagáltatjuk a redukálószerként szereplő hidrazinnal. A reakcióelegyet általában 3—4 órán keresztül 45 forraljuk. Utána a vizet ledesztilláljuk, és a képződött hidrazont mintegy 200 °C-on bontjuk. Végül a redukálást szobahőmérsékleten hidrazinnal dimetilszulfoxidban is végezhetjük. Az (I) általános képletű bázisokat valamilyen savval 50 szokásos módon a megfelelő savaddíciós sójává alakíthatjuk. A sóképzésre olyan savakat alkalmazunk, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat eredményeznek. Alkalmazhatunk szervetlen és szerves savakat, például kénsavat, salétromsavat, hidrogénhalogenideket, így 55 hidrogénkloridot és hidrogénbromidot, továbbá foszforsavakat, így ortofoszforsavat, továbbá alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy többértékű karbon- vagy szulfonsavakat, például hangyasavat, ecet-, propion-, pivalin-, dietilecet-, oxál-, 60 maion-, borostyánkő-, pimelin-, fumár-, maiéin-, tej-, borkő-, almasavat, amínokarbonsavakat, szulfaminsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fenilpropionsavat, citromsavat, glukonsavat, aszkorbinsavat, izonikotinsavat, metán- és etánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, 2-hid- 65 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
