168664. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bifenililoxi-propanol-amin-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerek előállítására

5 168664 6 savaddíciós sóvá alakítjuk és/vagy a savaddíciós sókból bázissal végzett kezelés útján a szabad bázist felszabadítjuk. A fenti eljárásváltozatokat önmagában ismert, az irodalomban részletesen leírt módszerek szerint foganatosítjuk. Y előnyösen oxiranil- vagy 1-metoxiranilcsoportot jelent, míg X előnyös jelentése klór- vagy brómatom; X továbbá jódatomot, hidroxicsoportot vagy funkcionálisan átalakított hidroxicsoportot jelenthet. A funkcionálisan átalakítitt hidroxicsoporton főleg észterezéssel reakcióképessé tett csoportok, így előnyösen 1—6 szénatomos alkilszulfoniloxi-, például metánszulfoniloxicsoport, vagy előnyösen 6—-10 szénatomos arilszulfoniloxi-, így benzolszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi- vagy 1- vagy 2-naftalinszulfoniloxicsoport értendő. A W jelzésű csoport előnyös jelentése egyenes szénláncú tetrametilén-, pentametilén- vagy hexametiléncsoport, továbbá 3-oxapentametilén-, 2-hidroxitetrametilén-, 2-hidroxipentametilén-, 3-hidroxipentametilén-, 2-hidroxihexametilén- vagy 3-hidroxi-hexametiléncsoport. M előnyös jelentése MgCl-, MgBr-, MgJ-csoport vagy Li-atom. Az E jelzésű csoport előnyösen 3—9 szénatomos dialkilaminokarbonil-, morfolinokarbonil-, adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített pirrolidinokarbonil-, piperidinokarbonil- vagy homopiperidinokarbonilcsoport, továbbá 2- vagy 3-oxomorfolino-, 2- vagy 3-oxopirrolidino-, 2-, 3- vagy 4-oxopiperidino-, 2-, 3- vagy 4-oxohomopiperidinocsoport lehet. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható kiindulási anyagok ismertek, illetve az irodalomból ismert eljárások szerint állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket például a (IV) általános képletű vegyületek és X—CH2—Y általános képletű vegyületek, így epibrómhidrin vagy epiklórhidrin reakciója útján kaphatjuk. A feldolgozástól függően vagy (II) általános képletű epoxidokat, vagy (II) általános képletű halohidrineket nyerünk. Az epoxidok előnye, hogy különösen jól tisztíthatók. A (III) általános képletű aminők, valamint a (IV) általános képletű fenolok nagyrészt ismertek. A még nem ismert (IV) általános képletű fenolok önmagában ismert szubsztituáló eljárások szerint állíthatók elő. A (II) általános képletű aminovegyületeket az említett X—CH2—Y általános képletű vegyületekből és a H—Z általános képletű aminokból állíthatjuk elő. A (VI) általános képletű aminoalkoholokat különböző módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy (II) általános képletű vegyületeket ftálimidkáliummal reagáltatunk és a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá. A (VII) és (IX) általános képletű vegyületek általában ismert. A (VIII) és (X) általános képletű vegyületek R—OH általános képletű fenolok és X—CH2—CO—CH2—Z általános képletű aminoketonok, illetve X—CH2—CR^OH)—

E képletű vegyületek reakciója útján állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket közömbös oldószer jelenlétében vagy távollétében mintegy 0 és 200 °C közötti, előnyösen körülbelül 50 és 120 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. Közömbös oldószerként olyan oldószert alkalmazunk, amelyet a szakirodalomban aminezéshez leírtak, így például alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt, n-butanolt; étereket, például dietilétert, diizopropilétert,r tetrahidrofuránt, dioxánt; szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt, xilolt; szulfoxidokat, például dimetilszulfoxidot. A (II) általános képletű vegyületre számítva a (III) általános képletű aminkomponenst ekvimoláris mennyiségben vagy feleslegben alkal-5 mázzuk. A feleslegben alkalmazott (III) általános képletű amin egyben oldószerként is szerepelhet. Valamilyen további bázist, például nátriumkarbonátot, káliumkarbonátot, nátriumhidrogénkarbonátot vagy káliumhidrogénkarbonátot is adagolhatunk. Ha olyan (II) álta-10 lános képletű vegyületből indulunk ki, amelyről a reakció során 1 mól sav lehasad, például hidrogénhalogenidet leadó halohidrinekből, úgy célszerűen savmegkötőszerként ható további bázist adunk a reakcióelegyhez, vagy a (III) általános képletű bázist feleslegben alkal-15 mázzuk. Az alkalmazott kiindulási anyagoktól, valamint a reakciőhőmérséklettől függően a reakcióidő 10 perctől 7 napig terjed. Nagyobb nyomáson dolgozva a reakciót gyorsítani is tudjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá önma-20 gában ismert, az irodalomban leírt módszerek szerint a (IV) általános képletű fenolok és az (V) általános képletű aminovegyületek reakciója útján állíthatjuk elő. A (IV) általános képletű fenolt például először sóvá, főleg fémsóvá, így alkálifém-, például lítium-, nátrium-25 vagy káliumsóvá alakíthatjuk. E célból a fenolt valamilyen fémsó-képző reagenssel reagáltatjuk. Fémsóképző reagensként például alkálifémet, így nátriumot; alkálifémhidridet vagy -amidot, például lítiumhidridet, nátriumhidridet, nátriumamidot vagy káliumamidot; 30 rövidszénláncú alkálifém-alkoholátot, így az alkilrészben előnyösen 1—4 szénatomot tartalmazó alkoholátokat, mint lítium-, nátrium- vagy kálium-metilátot, -etilátot vagy terc-butilátot; szerves fém vegyületeket, például butillítiumot, fenillítiumot vagy fenilnátriumot; fém-35 hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogénkarbonátokat, így például lítium-, nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonátot, -hidroxidot vagy -hidrogénkarbonátot alkalmazhatunk. A fenolátképzést előnyösen valamilyen oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében végez-40 zük. Alkalmas oldószerek például a szénhidrogének, így hexán, benzol, toluol vagy xilol; éterek, például dietiléter, diizopropiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy dietilénglikol-dimetiléter; amidok, így dimetilformamid; alkoholok, például metanol és etanol, továbbá ketonok, 45 így aceton vagy butanon. A (IV) általános képletű fenolt, illetve annak sóját az (V) általános képletű vegyülettel előnyösen valamilyen hígítószer, például a sóképzéskor használt hígítószer jelenlétében reagáltatjuk. A sóképzés során 50 használt hígítószeren kívül más hígítószert is alkalmazhatunk, illetve a sóképzés során alkalmazott hígítószerhez egyéb hígítószert keverhetünk. A reagáltatást általában mintegy — 20 és 150 °C közötti, előnyösen 20 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 55 A fenolátot in situ is előállíthatjuk, ha a (IV) általános képletű fenolt az (V) általános képletű vegyülettel valamilyen bázis jelenlétében reagáltatjuk. Ezen eljárásmód egy előnyös foganatosítási módja szerint a (IV) és (V) általános képletű vegyületeket vizes-alko-60 holos nátriumhidroxid-oldatban 5—15 órán keresztül melegítjük. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására továbbá a (VI) általános képletű primer aminokat valamilyen alkilezőszerrel vagy (VII) általános képletű ve-65 gyületekkel reagáltathatjuk. Alküezőszerként bármilyen 3