168638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos imidazol és pirimidin szhármazékok előállítására

168638 9 10 26 rész 2-{N-[o-klór-a-(nitrometil)]-benzilamino}-etanol-hidroklorid és 2 rész Raney-nikkel katalizátorhoz 120 rész metanolt adunk (metanol/széndioxid eleggyel lehűtve), majd az elegyhez 20 rész széndioxidot adunk. A reakcióelegyet 1,5 kg/6,4 cm2

nyomáson 2 óra hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük, a szűrletet előzőleg sósavgázzal telített 2-propanol feleslegével megsavanyítjuk. A csapadékot szűréssel különítjük el, metanollal mossuk, szárítjuk, ily módon 2-{N-[a-(aminometil) -o -klórbenzil] -amino} -etanol -dihidroklorid -sót ka -punk. Hozam: 44%. 5,75 rész 2-{N-[«-(aminometil)-o-klórbenzil]-amino}-etanol-dihidroklorid só, 8 rész etanol és 6 rész víz elegyéhez keverés közben 4 rész 10 n nátriumhidroxid oldatot adunk. A kapott tiszta oldathoz 1,68 rész széndiszulfidot adunk, majd az egész elegyet 1 óra hosszat visszafolyató hűtőn hőkezeljük. Az elegyhez 0,2 rész 10 n sósav-oldatot adunk, majd 5 óra hosszat keverjük, és viszszafolyató hűtő alkalmazásával hőkezeljük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a csapadékot szűréssel különítjük el. A csapadékot víz és etanol 1: 1 arányú elegyével, etanollal, majd vízzel mossuk és szárítjuk. A terméket etanolból kristályosítjuk át. Ily módon 4-(o-klórfenil)-2-tio-3-imidazolidin-etanolt kapunk. Op.: 169,1 °C. Hozam: 60%. 12,84 rész 4-(o-klórfenil)-2-tio-3-imidazolidin-etanol, 7,81 rész metiljodid és 40 rész metanol elegyét 40 °C-on 4 óra hosszat keverjük. Az elegyhez diizopropilétert adunk, majd az oldószert dekantáljuk. Olajos termék formájában 5-(o-klórfenil)-2-(metiltio)-2-imidazolin-l-etanol-hidrogénjodidot kapunk. Hozam: 80%. 18,3 rész 5-(o-klórfenil)-2-(metiltio)-2-imidazolin-l-etanol-hidrogénjodidot és 40 rész, ammóniával telített metanol elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hőkezeljük. Az oldószert elűzzük, majd a szilárd maradékot 20 rész 2-propanollal kezeljük. A kapott terméket leszűrjük, és 50 rész vízből átkristályosítjuk. 2-amino-5-(o-klórfenil)-2-imidazolin-1-etanol-hidrogénjodidot kapunk. Op.: 181,6 °C. Hozam: 68%. 4,15 rész 2-amino-5-(o-klórfenil)-2-imidazolin-l-etanol-hidrojodidot 22,5 rész kloroformban oldunk, majd 3,6 rész tionilkloridot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percig hőkezeljük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 15 rész kloroformmal felvesszük. Az oldatot ismét bepároljuk, ily módon 2-amino-l-(2-klóretil)-5-(o-klórfenil)-2-imidazolin-hidrogénkloridot kapunk. Hozam: 70,0%. 4,6 rész 2-amino-l-(2-klóretil)-5-(o-klórfenil)-2-imidazolin-hidrokloridot 12 rész metanolban oldunk, majd ehhez 0,725 rész nátriumnak 12 rész metanollal készült oldatát adjuk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 óra hosszat keverés közben hőkezeljük. A reakcióelegyet bepároljuk. A maradékhoz 50 rész vizet, és kismennyiségű 10 n nátriumhidroxid-oldatot adunk. A terméket 40 rész metilénkloriddal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentesítjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és diizopropiléter alkalmazásával sósavas sóvá alakítjuk. A sót szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk, szárítjuk. Ily módon 5-(o-klórfenil)-2,3,5,6-tetrahidro-lH-imidazo[l,2-a]imidazol-hidroklorid sót kapunk. Op.: 215—222 °C. Hozam: 60%. VII vegyület. 8. példa 10,7 rész (±)-2,3,5,6-tetrahidro-5-fenil-lH-imidazo[l,2-a]imidazolt 20 rész metanolban oldunk, majd 8,6 5 rész (+)-bórkősavnak 20 rész metanollal készült meleg oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 80 rész acetonnal meghígítjuk, majd a terméket kikristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, mintegy 5,6 rész nyers (+)-2,3,5,6-tetrahidro-5-fenil-lH-imidazo[l,2-a]imidazol-borkősavat ka-10 punk, amelynek forgatólépessége (+) 87,3° (c = 1, metanol). A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk, a szabad bázist felszabadítjuk. A bázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot 28 rész metanolban old-15 juk. Az oldathoz 5,7 rész (—)-borkősavnak 60 rész metanollal készült meleg oldatát adjuk. A terméket kristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, majd 8 rész metanol és 16 rész aceton elegyéből kristályosítjuk át. Az átkristályosítást addig folytatjuk, amíg konstans for-20 gatóképességet kapunk. 4,3 rész (—)-2,3,5,6-tetrahidro-5-fenil-lH-irnidazol[l,2-a]imidazol-(— )-tartarátot kapunk. A forgatóképesség —89,97° (c = l, metanol). Hozam: 73%. 4,2 rész (—)-2,3,5,6-tetrahidro-5-fenil-lH-imidazo-25 [1,2-a]imidazol-( — )-borkősavat oldunk fel vízben, majd a szabad bázist felszabadítjuk. A bázist kloroformmal extraháljuk, a szerves fázist vízmentesítjük és bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. 0,7 rész (—)-2,3,5,6-tetrahidro-5-fenil-tH-imidazo[l,2-a]imida-30 zolt kapunk. Op.: 153,2 °C. [a] =-211,49° (c = 1, metanol). Hozam: 40%. A szabad bázist a bepárolt anyalúggal együtt sósavas sóvá alakítjuk. 1,9 rész (—)-2,3,5,6-tetrahidro-5-fenil-lH-imidazo[l,2-a]imidazol-hidroklorid-sót kapunk. 35 [a] =-115,79° (c = l, metanol). Hozam: 84%. Villa vegyület. Az először kiváló csapadékból mintegy 5,6 részt 8 rész metanol és 16 rész aceton elegyéből átkristályosítjuk. Az átkristályosítást addig folytatjuk, amíg állandó for-40 gatóképességet kapunk. Mintegy 3,5 rész (+)-2,3,5,6--tetrahidro-5-fenil-1 H-imidazo[ 1,2-a]imidazol-( + )-tartarátot kapunk. a = + 88,83° (c = 1, metanol). A későbbi átkristályosításokból kapott anyagból 3,4 45 részt vízben oldunk és a szabad bázist felszabadítjuk. A bázist kloroformban extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból átkristályosítjuk. 1 rész (+)-2,3,5,6-tetrahidro-5-fenil-lH-imidazo[l,2-a]imidazolt kapunk. Op.: 152,6 °C. Hozam: 67%. 50 a = + 214,41° (c = 1, metanol). A szabad bázist a bepárolt anyalúggal együtt 2-propanolban sósavas sóvá alakítjuk. 1,5 rész (+)-2,3,5,6--tetrahidro-5-fenil-lH-imidazo[l,2-a]imidazol-hidrokloridot kapunk. Op.: 277,3 °C. 55 a =+114,42° (c = l, metanol). Hozam: 53%. VlIIb vegyület. 9. példa 60 137,2 rész ß-hidroxifenetilamin, 197,2 rész 2-metiltio-2-imidazolin-hidrogénbromid és 800 rész etanol elegyét 18 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben hőkezeljük. A reakcióelegyet szárazra párol-65 juk. A maradékot 60 °C-ra lehűtjük, majd 650 rész n-bu-5