168638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos imidazol és pirimidin szhármazékok előállítására

168638 3 : 4 jában elkülöníthetünk. A XIII általános képletű amino: alkoholt, másik megoldással egy X általános képletű aminoalkoholból kiindulva állíthatjuk elő. Az aminoalkoholt káliumcianid jelenlétében egy ariialdehiddel 5 kondenzáljuk, majd a nitril-csoportot megfelelő redukálószerrel kezeljük, így például egy katalizátor, célszerűen platinaoxid jelenlétében hidrogénezést hajtunk végre. A kapott XIII általános képletű vegyületet széndiszulfiddal kezeljük, majd a gyűrűzárást követően egy 10 XIV általános képletű 2-tio-3-imidazolidinalkoholt kapunk. A XIV általános képletű vegyületet metiljodiddal kezelve megkapjuk a XV általános képletű 2-metiltio-3-imidazolinalkohol vegyületet. A kapott vegyületet ammóniával kezelve, a XVI általános képletű 2-amino-15 -származékhoz jutunk. E vegyület hidroxil-csoportját tionil-kloriddal kezelve klór-csoportot tartalmazó XVII általános képletű vegyületté alakítjuk át. A műveletet célszerűen visszafolyató hűtő alkalmazásával szerves oldószerben, például kloroformban történő hőkezelés-20 sei hajtjuk végre. A kapott vegyületet egy alkálifém, például nátrium alkalmazásával gyűrűzárásnak vetjük alá. A gyűrűzárást megfelelő oldószerben, például metanolban, visszafolyató hűtő alkalmazásával történő hőkezeléssel végezzük. A folyamatot a D reakcióvázlat 25 szemlélteti. Az I általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely XXI általános képletű 2-imino-imidazolidin-t vagy 2-imino-hexahidropirimidint egy XXII általános képletű vegyülettel, ahol Ar, n és Rx je-30 lentése a fenti, és X jelentése halogénatom, reagáltatunk. A folyamatot az F reakcióvázlat szemlélteti. A találmány szerinti vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. A vegyületek a központi idegrendszerre antidepressziós hatást fejtenek ki. 35 A vegyületek farmakológiai vizsgálatát az alábbi eljárásokkal végezzük el. ahol m jelentése a fenti, valamely IV általános képletű vegyülettel, ahol R, Rx, Ar és n jelentése a fenti, reagáltatunk, majd a kapott II általános képletű vegyületet, ahol R, Rv Ar, n és m jelentése a fenti, kénsav, vagy tionilklorid és egy bázis alkalmazásával gyűrűzárásnak vetjük alá, vagy d) egy XXI általános képletű vegyületet, ahol m és R jelentése a fenti, egy XXII általános képletű vegyülettel, ahol n, Rx és Árjelentése a fenti és X jelentése halogénatom, reagáltatunk. Az a) eljárásváltozatban leírt gyűrűzárást célszerűen úgy végezzük el, hogy koncentrált kénsavat vagy tionilkloridot és egy bázist, mint például nátriumot alkalmazunk. Az eljárást az A reakcióvázlat szemlélteti. A II általános képletű vegyületeket többféle módon állíthatjuk elő. Egyik megoldás szerint egy Illa általános képletű 2-nitro-amino-imidazolint vagy 2-nitroamino-tetrahidropirimidint, vagy egy Illb általános képletű 2-metiltio-2-imidazolint vagy 2-metiltio-tétrahidropirimidint, ahol m jelentése 0 vagy 1, egy megfelelő IV általános képletű -(aminoalkil)-benzilalkohollal, ahol n, R, Rx és Ar jelentése a fenti, egy közömbös szerves oldószerben reagáltatunk. Oldószerként aromás szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt, xilolt stb. vagy étert, például dioxánt vagy etándiol-monoetil- vagy dietil-éterét alkalmazzuk. A reakcó-sebesség előmozdítására magasabb hőmérsékletet is alkalmazhatunk. A reakciót a B reakcióvázlat szemlélteti. A II általános képletű vegyületet, ahol R jelentése benzil-csoport, oly módon állítjuk elő, hogy egy V általános képletű 2-benzilamino-imidazolint vagy 2-benzilamino-pirimidint, ahol m értéke 0 vagy 1, egy aroilalkilhalogeniddel reagáltatunk. Halogenidként célszerűen egy VI általános képletű vegyületet, ahol Rr és Árjelentése a fenti, halo jelentése brómatom, alkalmazunk. Szerves oldószerként aromás szénhidrogént, például benzolt, toluolt, xilolt; étert, például dioxánt, dietilétert, tetrahidrofuránt stb; rövidszénláncú alkanont, például acetont, metüetilketont használhatunk. Kívánt esetben a reakció során felszabaduló sav megkötésére az V általános képletű bázist feleslegben alkalmazzuk. A kondenzáció során kapott VIII általános képletű karbonil-származékot megfelelő redukálószer, így például nátriumbórhidrid alkalmazásával egy VIII általános képletű karbonil-származékká redukáljuk. A folyamatot a C reakcióvázlat szemlélteti. Az R helyében hidrogénatomot tartalmazó I általános képletű vegyület előállítására az alábbi eljárást alkalmazzuk: Valamely VIII általános képletű vegyületről a benzilcsoportot katalitikus hidrogénezéssel lehasítjuk, majd gyűrűzárást hajtunk végre. Az R és R1

helyében hidrogénatomot, n helyébenO értéket tartalmazó I általános képletű vegyület előállításának másik megoldása szerint az alábbi eljárást alkalmazzuk. Valamely IX általános képletű nitrostirént, ahol Árjelentése a fenti, egy X általános képletű aminoalkanollal, ahol m értéke 0 vagy 1, reagáltatjuk. A reakciót közömbös szerves oldószerben, célszerűen 0 és 5 °C között végezzük. Az így kapott XII általános képletű nitroalkohol vegyületet ismert módon savaddiciós sóvá alakítjuk át, például a kapott bázist alkoholos sósavoldattal kezeljük, majd az oldatot katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. Ily módon a XIII általános képletű aminoalkoholhoz jutunk, amelyet savaddiciós só formá-A) vizsgalat Amfetamin-vizsgálat patkányokon [Arzneimittel Forsch. 15, 104 (1965)] 5 mg/kg dextroamfetamint adunk be intravénásán patkányoknak. Az injekció a központi idegrendszert stimulálja. A hatást stereotip rágcsáló mozgások, izgatottság, a szem kidülledése jelzi. A hatás időtartama mintegy 1—másfél óra. Az állatokat antidepresszánsokkal előkezelve a fenti tipikus reakciók időtartama megnövekszik. A hatás 4 óra hosszat is észlelhető. Azt a dózisértéket, amely mellett a vizsgált anyag az amfetamin hatását felerősíti, feljegyezzük. B) vizsgálat Anti-tetrabenazin-hatás vizsgálata egéren Egereknek 10 mg/kg Ro-4-1284-t (tetrabenazin-analóg vegyület) adunk be szubkután injekció formájában. Az injekció hatására az állatokon hípotermia és jelentékeny mértékű szemhéj ptózis figyelhető meg. Ezt a hatást az ismert antidepresszánsok kiküszöbölik, amennyiben az antidepresszánsokat az Ro-4-1284-es vegyület beadása előtt alkalmazzuk. Azt a legkisebb szubkután dózis-értéket, amely mellett a vizsgált vegyület a hipotermiát és a szemhéj ptózist kiküszöböli, feljegyezzük. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2