168638. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklusos imidazol és pirimidin szhármazékok előállítására

168638 5 6 C) vizsgálat Ductus deferens vizsgálat patkányon [Comparative Biochemistry of Parasite: 101—102. oldal. (1967) Academic Press. New York] 100 ml Tyrod-oldatba egy izolált ductus deferenst felfüggesztünk. A fellépő összehúzódást kimográffal jegyezzük fel. Az oldatot 15 percig a stabilizálódás érdekében állni hagyjuk, majd az oldathoz 6 perces időközökben noradrenalint adunk. A vizsgálandó vegyületet a Tyrod-oldathoz adjuk, majd mérjük a noradrenalin hozzáadása után az összehúzódás mértékét. Ha a vizsgálat hatására a noradrenalin hozzáadása után egyébként mért összehúzódás mértéke növekszik, akkor a vizsgálati anyag, a noradrenalin hatását fokozó tulajdonsággal rendelkezik. Azt a dózisértéket, amely a noradrenalin hatását felerősíti, mg/liter értékben fejezzük ki. A központi idegrendszerre antidepresszáns hatással rendelkező vegyületeket, ezek vizsgálati eredményeit az I. táblázat foglalja össze. A táblázatban felsorolt vegyületeket csak illusztratív és nem korlátozó értelemben soroljuk fel. /. táblázat Vegyület száma Amfetamin vizsgálat mg/kg Anti-tetrabenazin vizsgálat Ductus deferens vizsgálat Amfetamin vizsgálat mg/kg ptózis mg/kg hipotermia mg/kg mg/liter w1 2,5 0,16 0,08 0,0025 Vi 10 0,16 0,31 0,04 iv2 10 0,31 0,31 0,01 ív, 2,5 0,16 0,63 0,16 iv4 10 0,04 0,16 0,04 iv5 10 0,63 0,63 0,01 iv6 10 0,63 0,63 0,01 IV, — 2,5 10 0,04 iv8 10 0,04 2,5 0,04 VI 10 10 10 0,04 v2 10 0,16 0,63 0,04 v3 10 0,63 2,5 0,04 VII — 0,63 2,5 0,04 Villa 2,5 0,16 0,31 0,0025 VHIb 10 2,5 2,5 0,04 imipramine 10 1,25 5,0 0,08 amitrypline >10 10 2,5 >0,08 Az I általános képletű vegyületben levő aszimmetriás szénatom következtében a vegyület sztereoizomerek formájában keletkezik. A rezolválást és a termékek elkülönítését az általánosan ismert eljárásokkal oldhatjuk meg. A gyógyászatilag hatásos izomerek előállítása a találmány körébe tartozik. Az I általános képletű szerves bázisokat szervetlen savakkal vagy szerves savakkal ismert módon gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítjuk át. Szervetlen savként alkalmazhatunk hidrogénbromidot, hidrogénjodidot, kénsavat. Szerves savként használhatunk ecetsavat, propionsavat, glikolsavat, tejsavat, oxálsavat, melonsavat, borkősavat, citromsavat, szulfaminsavat, aszkorbinsavat stb. A savaddíciós sókat a megfelelő lúg alkalmazásával bázissá alakíthatjuk át. Az I általános képletű vegyületek közül célszerűen azokat a vegyületeket állítjuk elő, ahol m és n jelentése 0, R és Rx jelentése hidrogénatom. E vegyületeket az I' általános képlettel jellemezhetjük, és 2,3,5,6-tetrahidro-3-(5)-Ar-lH-imidazo[l,2-a]imidazol néven jelöljük. Ar jelentése célszerűen fenil- vagy fluor-fenil-csoport. A II és VII általános képletű vegyületek újak. E vegyületeket a szintézis közbenső termékeiként használhatjuk fel. A találmányt az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 15,8 rész ß-hidroxil-fenetilamint 13 rész 2-nitramino-2-imidazolint és 8 rész xilolt keverünk össze, és 30 percig 160 °C-on (olajfürdő) hőkezeljük. A reakcióelegyet 70 °C-ra lehűtjük, és 40 rész acetont adunk hozzá. A kapott elegyet melegen szűrjük, majd lehűtés után szobahőmérsékleten szűrjük. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, szárítjuk, ily módon 2-(ß-hidroxi-fenetilamino)-2-imidazolint kapunk. Op.: 147—149 °C. Az 1. példa szerint eljárva és kiindulási anyagként a-(aminoalkil)-benzilalkoholt alkalmazva az alábbi vegyületeket kapjuk: a-[l-(2-imidazolin-2-ii-amino)-etil]-benzil-alkohol, olajos termék; hozam: 55%. 3,4-diklór-a-(2-imidazolin-2-il-aminometil)-benzil-alkohol; op.: 148 °C; hozam: 50%. p-fluor-a-(2-imidazolin-2-il-aminometil)-benzil-alkohol, op.: 153,4 °C. p-klór-a-(2-imidazolin-2-il-aminometil)-benzil-alkohol, op.: 156—158 °C; hozam: 44%. a-(2-imidazolin-2-il-aminometil)-m-metilbenzil-alkohol, op.: 121 °C; hozam: 35%. m-klór-a-(2-imidazolin-2-ü-aminometil)-benzil-alkohol, op.: 108,5 °C; hozam: 24%. a-(2-imidazolin-2-il-iminometil)-p-metilbenzil -alkohol, op.: 163,7 °C; hozam: 50%. a-{2-[N-(2-imidazolin-2-il)-amino]-etil}-benzil-alkohol, hozam: 80%. 2. példa 7,2 rész l,4,5,6-tetrahidro-2-nitraminopirimidint, 7,55 rész a-(aminometil)-benzil-alkoholt és 12 rész xilolt elegyítünk, majd 4 óra hosszat vízfürdőn visszafolyató hűtő alatt hőkezeljük. A xilolt eltávolítjuk, a maradékot 20 rész acetonban oldjuk. A terméket szobahőmérsékleten kikristályosítjuk. A terméket leszűrjük, szárítjuk, ily módon a-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinil-aminometil)-benzil-alkoholt kapunk. Hozam: 52%. A 2. példában leírt eljárást megismételve és kiindulási anyagként a-(2-aminometil)-benzil-alkoholt alkalmazva a-[2-(l,4,5,6-tetrahidro-2-pirimidinilamino)-etil]-benzil-alkoholt kapunk. Op.: 130—135 °C. Hozam: 40.% 3. példa 80 rész előzőleg 0 °C-ra lehűtött tionilkloridot 10, 15 rész 2-(ß-hidroxifenetilamino)-2-imidazolinnal elegyítünk. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával hőke-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3