168636. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-1,3-dihidro-2H-1,4- benzodiazepin- 2-on- származékok előállítására

3 168636 4 kalmazzuk. Előnyösen a megfelelő hidrokloridot alkalmazhatjuk, így pl. a reakció során 1 mól (II) általános képletű vegyületre számítva 1—1,5 mól hexametiléntetramint és 0,5—1,0 mól hexametiléntetramin-hidrokloridot alkalmazhatunk, mikoris a reakcióelegy pH-ja kb; 4,5 és 6,0 közötti érték. Az eljárás másik foganatosítási módja szerint a hexametiléntetramint a reakcióelegyben in situ képezzük formaldehidből és ammóniából. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy a (II) általános képletű vegyületből és a hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerből álló elegyet készítünk, hozzáadjuk a számított mennyiségű formaldehidet és ammóniát, majd a sósavat. A kívánt (I) általános képletű benzodiazepin-származékok a reakcióelegy egyszerű lehűtése útján kristályos alakban nagy tisztaságban izolálhatok. A kiindulási anyagként felhasznált (II) általános képletű vegyületeket a megfelelő helyettesített 2-amino-benzofenonok és a megfelelő halogénacetilhalogenidek (pl. klóracetilklorid vagy brómacetilbromid) reakciójával könnyen előállíthatjuk. Kiindulási anyagként előnyösen X helyén klóratomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazhatunk. A (II) általános képletű vegyületek előnyös képviselője a 2-(N-metil-klór-acetamido)-5-klór-benzofenon, 2-(N-metil-klór-acetamido)-2'-fluor-5-jód-benzofenon, 2-(N-metil-klóracetamido)-2'-fiuor-5-nitro-benzofenon, 2-(N-metil-klóracetamido)-benzofenon és a megfelelő 2-bróm- és 2-jód-származékok. A kiindulási anyagként felhasznált 2-jódacetamido-benzofenonokat a megfelelő 2-klór- vagy 2-bróm-vegyületek — előnyösen 2-klór-vegyületek — és ekvivalens mennyiségű alkálifémjodid vagy alkáliföldfémjodid (pl. nátriumjodid, káliumjodid stb.) reakciójával állíthatjuk elő. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy valamely 2-klóracetamido-benzofenon és hexametiléntetramin reakcióját kis mennyiségű alkálifém- vagy alkáliföldfémjodid (pl. nátriumjodid, káliumjodid stb.) jelenlétében végezzük el, mikoris in situ a megfelelő 2-jódacetamido-benzofenon keletkezik, mely hexametiléntetraminnal a megfelelő (I) általános képletű vegyület képződése közben reagál. Az (I) általános képletű benzodiazepin-származékok értékes szedatív, izomrelaxáns és antikonvülzív hatással rendelkező ismert vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői az alábbi származékok: 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-on; 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-l-metil-2H-l,4-benzo. diazepin-2-on; 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-l-metü-7-nitro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on és 1,3-dihidro-1 -metil-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-2-on. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 10,0 g 2-(N-metil-klóracetamido)-5-klór-benzofenon, 9,0 g hexametiléntetramin, 14,2 ml 2 n vizes sósav, 60 ml metanol és 5,8 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 16 órán át forraljuk. A reakcióelegyet keverés közben 1 óra alatt jégfürdőn lehűtjük, a kiváló kristályokat leszűrjük, majd 10 ml hideg (0 C°) metanol—víz eleggyel mossuk. Vákuumban 60 C°-on történő szárítás után 8,064 g tiszta kristályos 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O p. 132—133 C°. További végterméket a következőképpen kaphatunk. A szűrletet a mosófolyadékokkal egyesítjük, forgó bepárolóban kis térfogatra bepároljuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzoics extraktokat elválasztjuk és vízzel mossuk. Az eredeti vizes fázist és a mosóvizet benzollal többször extraháljuk. A benzolos extraktokat egyesítjük és forgó bepárlóban vízsugár-vákuumban 60 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot (0,88 g) etanolból 0 C°-ra való hűtés közben 1 óra alatt kristályosítjuk. A kapott kristályokat leszűrjük, hideg (0 C°) etanoUal mossuk és vákuumban 60 C°-on szárítjuk. További tiszta 7-klór-l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O p.: 131—132 C°. Kitermelés: 0,581 g. 2. példa 0,95 g 2-(N-metil-kióracetamido)-2'-fluor-5-jód-benzofenon, 0,40 g hexametiléntetramin és 0,20 g hexametiléntetramin-hidroklorid elegyét 6 ml 75%-os vizes metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 16 óra múlva 20 C°-ra hűtjük, 10 Hgmm nyomáson bepároljuk, majd 10 ml kloroform és 10 ml víz között megosztjuk. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist 1 ml vízzel mossuk és vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk. Szűrés, 10 Hgmm nyomáson történő bepárlás és 40 C°-on 0,001 Hgmm nyomáson végrehajtott szárítás után 0,72 g 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-7-jód-l-metil-2H-l ,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O. p.: 105—106 C°. 3. példa 5,76 g 2-(N-metil-klóracetamido)-benzofenon, 4,2 g hexametiléntetramin és 1,5 g hexametiléntetramin-hidroklorid elegyét 50 ml 75%-os vizes metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 16 óra múlva keverés közben 0 C°-ra hűtjük és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. Etanolos átkristályosítás után 3,97 g l,3-dihidro-l-metil-5-fenil-2H-l,4-benzodiazepin-2-ont kapunk. O p.: 157—158 C°. 4. példa 3,50 g 2-(N-metil-klóracetamido)-2'-fluor-5-nitro-benzofenon, 2,1 g hexametiléntetramin és 0,9 g hexametüéntetramin-hidroklorid elegyét 25 ml 75%-os vizes metanolban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet 16 óra múlva keverés közben 0 C°-ra hűtjük, majd a kikristályosodó 5-(2-fluor-fenil)-l,3-dihidro-1 -metil-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin-2-ont leszűrjük. Kitermelés: 2,63 g. O. p.: 168—170 C°. Az anyalúg bepárlása és a maradék vizes etanolból történő átkristályosítása útján további 0,26 g kívánt végterméket kapunk. 10 15 20 25 30 35 40 •45 50 55 60 2