168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására
13 168623 14 szűrőn metilén-kloriddal mossuk, majd a szűrletet szárazra bepárolva 310 mg difenil-metil-7ß-amino-7a-metoxi-3-(-l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4--karboxilátot kapunk. NMR (CDC13): 5,17 (s, 1H, C 6 hidrogén) 5,62 (d, 2H, C3 metilén) 6,19 (s, 3H, tetrazol 1-metil-csoport) és 6,46 (s, 3H, C7 metoxi) tau. 7. példa 7ß-(a-Terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4--karbonsav-difenil-metil-észter 310 mg 6. példa szerint előállított terméket 20 ml metilén-kloridban oldunk, a kapott elegyet jeges fürdőn keverjük, melyhez 0,08 ml (1 mmól) piridint adunk. A 3. példa eljárása szerint előállított 232 mg terc-butil-fenil-malonil-kloridot 10 ml metilén-kloridban oldunk és szintén a reakcióelegyhez csepegtetjük. A reakcióelegyet 1 óra hosszat keverjük, majd az oldatot bepároljuk és a maradékot etil-acetát és etanol 90: 10 arányú elegyében oldjuk. Az oldatot egymást követően 3%-os sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítva, majd bepárolva 400 mg nyers difenil-metil-7(3-(a-terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. NMR (CDCI3): 4,97 (s, 1H, C6H) 5,42 (s, 1H, H a C-n) 6,16 (s, 3H, tetrazol 1-metil) és 6,54 [2s (nem ekvivalens) 3H, C7 metoxi] tau. 8. példa 7ß-(a-Karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxio-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav 101 mg difenil-metil-7ß-(oc-terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-(l -metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát és 400 ml 97%-os hangyasav elegyét 45 percig keverjük. Az elegyet bepárolva 62 mg 7ß-(a-karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. NMR (aceton d6):4,91 (s, 1H, C6 H) 6,10 (s, 3H, tetrazol 1-metil) és 6,52 [2s (nem ekvivalens), 3H, C7 metoxi] tau. 9. példa 7ß-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7a-metoxi-3--karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter. 250 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában 19 ml 1,85 n dietil-éteres lítium-metilátot, majd lassan 40 ml vízmentes metanolt adunk. Az oldatot 10 percig keverjük, mielőtt szárazjég és aceton elegyében Eluátum térfogata °/o etil-acetát a benzolban (liter) (térf.: térf.) 1 4 1 8 2 12 2 16 1 20 lehűtjük. A hideg oldathoz 80 ml tetrahidrofuránban oldott 6,18 g (10 mmól) difenil-metil-7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-3-karbamoil-oxi-rnetil-3-cefem-4--karboxilátot adunk, majd a reakcióelegyet 2 percig 5 keverjük és ezután 2 ml terc-butil-hipokloritot adunk hozzá. A hideg reakcióelegyet 20 percig keverjük, melyhez ezután 2 ml trimetil-foszfitot tartalmazó 40 ml jégecetet adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd bepároljuk. A maradékot 10 diklór-metánban oldjuk, az oldatot egymást követően telített nátrium-klorid-oldattal és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk és szárítjuk. A szárított oldatot vákuumban bepárolva 6,6 g reakciótermék-keveréket kapunk. 15 Az előbbi reakcióterméket 100 ml 4% etil-acetátot tartalmazó benzolban oldjuk, és az oldatot 300 g szilícium-dioxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, (15% vizet tartalmaz, és benzolban feliszapolva adjuk az oszlopra). 20 Az elúciót a következő módon, növekvő százalékban etil-acetátot tartalmazó benzollal folytatjuk le: 25 30 Több 250 ml frakciót egyesítünk, melyből egy kisebb részt bepárolunk és a maradék terméket NMR-spektrummal vizsgáljuk. A 19—26 frakciókat egyesítve és szárazra bepárolva 2,1 g difenil-metil-7ß-(p-nitro-benzil-35 -oxi-karbonil-amino)-7<x-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. NMR (CDCI3): 4,94 (s, 1H, C6H) 6,24 (s, 3H, C7 metoxi) és 6,34—6,66 (m, 2H, C2 hidrogén) tau. 40 10. példa 7ß-Amino-7a-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter. 45 A 9. példa eljárása szerint előállított 2,1 g terméket 100 ml metanol és tetrahidrofurán 1: 1 (térf.: térf.) arányú elegyében oldjuk, majd 2,1 g 5%-os palládium-csontszén és 100 ml metanol és tetrahidrofurán 1: 1 50 arányú elegyének szuszpenziójához adjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten, 1 atm hidrogénnyomáson 3,5 óra hosszat keverjük. A hidrogénfelvétel után az elegyet «zűrjük, majd a szűrletet bepárolva 1,94 g intermedier redukált terméket kapunk. 55 Az intermedier terméket 60 ml diklór-metánban oldjuk, melyhez 5 g szilikagélt (Merck kromatográfiai minőség) adunk. A szuszpenziót szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük és szűrjük, majd a szűrletet bepárolva 810 mg difenil-metil-7ß-amino-7a-metoxi-3-60 -karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. NMR (CDCI3): 4,13 (széles s, 2H, karbamoil NH) 5,06 (s, 1H, C6H) 6,50 (s, 3H, C7 metoxi) és 7,19 (széles s, 2H, H2 N—C—OCH 3 ) 65 tau. 7
