168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására
168623 15 16 11. példa 7ß-(a-Terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter 5 A 10. példa eljárása szerint előállított 235 mg termék ós 10 ml metilén-klorid elegyéhez 0,16 ml (1 mmól) piridint, majd közvetlenül ezután a 3. példa eljárása szerint előállított 236 mg (1 mmól) terc-butil-fenil-ma- 10 lonil-kloridot tartalmazó 5 ml metilén-kloridot adunk. Az utóbbi adagolást csepegtetéssel, jégfürdő hőmérsékletén végezzük. Az adagolás ideje mintegy 5 perc és a keverést további 25 percig folytatjuk. A reakcióelegyet a 3. példában leírt eljárás szerint feldolgozva 300 mg 15 nyers difenil-metil-7 ß-(a-terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A nyers terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával, benzol és etil-acetát elegy alkalmazásával tisztítva 150 mg tiszta terméket kapunk. 20 NMR (CDClg): 4,97 (s, 1H, C6H) 5,38 (s, 1H, H az oc-C-n) és 6,53 [2s, (nem ekvivalens) 3H, C7 metoxi] tau. 25 12. példa 7ß-(a-Karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-karba- 30 moil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsó. Ali. példa eljárása szerint előállított 20 mg terméket 0,5 ml trifluor-ecetsav és hangyasav 50: 50 arányú elegyében jégfürdő hőmérsékletén elkeverjük. Az elegyet 35 állni hagyjuk, majd 15 perc alatt szobahőmérsékletre melegítjük. Az elegyhez 10 ml metilén-kloridot adunk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kis mennyiségű etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, 40 a vizes fázist elválasztjuk és ezután hígított sósav-oldat hozzáadásával 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. A savas, vizes elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldatot bepárolva 9,4 mg 7ß-(oc-karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-karba- 45 moil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav-dinátriumsót kapunk. NMR (D20): 4,85 [2s (nem ekvivalens), 1H, C 6 H] és 6,40, 6,48 [2s (nem ekvivalens), 3H, C7 metoxi] tau. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű 7ß(a-karboxi-fenilacetil-amido)-7-metoxi-3-tetrazoliItiometil-3-cefem-4--karbonsavszármazékok előállítására, mely képletben R jelentése karboxil- vagy védett karboxil-, előnyösen terc-butoxikarbonilcsoport, Rj jelentése hidrogénatom, alkálifém kation, vagy könynyen eltávolítható észterképző csoport, előnyösen difenilmetilcsoport, és R2 jelentése IV általános képletű csoport, melyben R3 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben R2 jelentése az előbbiekben megadott és Rj jelentése könnyen eltávolítható észterképző csoport, előnyösen difenilmetilcsoport, valamely VII általános acilezőszerrel, mely képletben R jelentése védett karboxil-, előnyösen terc-butoxikarbonilcsoport, vagy aktivált származékával acilezzük és kívánt esetben a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7ß-(a-terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7oc-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-amino-7-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert terc-butil-fenil-malonil-kloriddal acilezzük. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 7ß-(a-karboxi)-fenil-acetamido-7oc-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a 7-amino-7-metoxi-3-(l-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észtert terc-butil-fenil-malonil-kloriddal acilezzük, és a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk. 3 lap rajz 17 képlettel A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77.3943.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető. Benkő István igazgató
