168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására
11 168623 12 hosszat hidrogénezzük. A katalizátort leszűrve és a szűrletet vákuumban bepárolva 4,10 g redukált terméket kapunk. 1,5 g redukált terméket 24 ml metilén-kloridban oldunk és 2,1 g szilikagélt (Merck 7729) adunk hozzá. 5 A szuszpenziót 2 óra hosszat keverjük és szűrjük. A szilikagélt a szűrőn 36 ml metilén-kloriddal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot bepároljuk. Barna olajos termékként 880 mg difenil-metil-7ß-amino-7oc-metoxi-cefalosporanátot kapunk. 10 3. példa 7ß-(a-Terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7a-metoxi-cefalosporánsav-difenil-metil-észter. 15 30 ml metilén-kloridhoz 354 mg (1,5 mmól) terc-butil-fenil-malonsavat adunk, az elegyet keverés közben jégfürdő hőmérsékletén tartjuk, melyhez három csepp 20 N,N-dimetil-formamidot és 0,25 ml (3 mmól) oxalil-kloridot adunk. A reakcióelegyet ezután jégfürdő hőmérsékletén 1,5 óra hosszat keverjük, majd az oldószert bepároljuk, a maradékot benzolban oldjuk és a benzolos oldatot vákuumban bepárolj uk. 25 20 ml metilén-kloridhoz 400 mg difenil-metil-7ß-amino-7a-metoxi-cefalosporanátot adunk. A kapott elegyhez ezután 0,14 ml (1,7 mmól) piridint, majd 10 ml metilén-kloridban oldott, előbbiekben előállított terc-butil-fenil-malonil-kloridot csepegtetünk. A savklorid 30 beadagolása után a reakcióelegyet jégfürdő hőmérsékletén mintegy 1 óra hosszat keverjük, majd szárazra bepároljuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot egymást követően 3%-os sósav-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és teli- 35 tett nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos fázist ezután nátrium-szulfáton szárítva és bepárolva 661 mg difenil-metil-7ß-(a-terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7<x-metoxi-cefalosporanátot kapunk. 40 NMR (CDC13): 4,93 (s, 1H, C 6 H) 5,42 (s, 1H, H az oc-C-n) 6,51 [2s (nem ekvivalens), 3H, C7 metoxi] és 8,0 (s, 3H, C3 metil) tau. 45 4. példa 7 ß-(<x-Karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-cefalospo- 50 ránsav-dinátrium-só. 0,5 ml trifiuor-ecetsav és hangyasav 50: 50 arányú elegyéhez 40 mg difenil-metil-7ß-(oc-terc-butoxi-karbonil)-fenil-acetamido-7a-metoxi-cefalosporanátot adunk. 55 A feloldódott elegyet keverjük és 6 perc alatt szobahőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. A reakcióelegyhez 10 ml metilén-kloridot adunk, majd bepároljuk és a maradékot kis mennyiségű etil-acetátban oldjuk. Az etil-acetátos oldatot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-ol- 60 dattal extraháljuk, a vizes fázist elválasztjuk és hígított sósav-oldat hozzáadásával 2,5 pH-ra megsavanyítjuk. A megsavanyított vizes elegyet ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az eljárással 23 mg 7ß-(a- 65 -karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-cefalosporánsav-nátriumot kapunk. NMR (D20): 4,87 (s, 1H, C 6 H) 6,40, 6,54 [2s (nem ekvivalens), 3H, C7 metoxi] és 7,92 (s 3H, C3 metil) tau. 5. példa 7ß-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7a-metoxi-3--(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbon-sav-difenil-metil-észter. A difenil-metil-7-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilátot klór hangyasav p-nitro-benzilésztert és difenil-metil-7-amino-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilát reakciójával az 1. példában leírt eljárás szerint állítjuk elő. A karbamido-tetrazol-cefem-észter terméket a következő módon metoxilezzük. 125 ml szárított tetrahidrofuránhoz nitrogénatmoszférában, 5 °C hőmérsékleten 9,6 ml 1,83 n lítium-metilát dietil-éteres oldatát és 20 ml vízmentes metanolt adunk. Az oldatot metanol és izobutanol fürdőben —94 °C hőmérsékletre hűtjük, melyet folyékony nitrogénnel és etanollal kezelünk. A hideg oldathoz 30 ml tetrahidrofuránban oldott 3,37 g (5 mmól) difenil-metil-7-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilátot adunk. A hideg reakcióelegyet 2 percig keverjük, melyhez ezután 0,8 ml terc-butil-hipokloritot adunk, majd 30 perc keverés alatt —70 °C hőmérsékletre felmelegedni hagyjuk. A reakcióelegyet 10 percig —70 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 20 ml jégecetet és 1 ml trimetil-foszfitot adunk hozzá. A reakcióelegyet az 1. példában leírt eljárás szerint feldolgozzuk, így 3,6 g nyers difenil-metil-7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karboxilátot kapunk. A terméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk. NMR (CHC1 3): 3,5 (s, 1H, C 7 amid) 4,97 (s, 1H, C6 H) 5,63 (d, 2H, C3 metilén) 6,19 (2, 3H, tetrazol 1-metil) és 6,43 (s, 3H, C7 metoxi) tau. 6. példa 7ß-Amino-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav-difenil-metil-észter. 1,05 g (1,5 mmól) 5. példában leírt eljárás szerint előállított terméket 15 ml acetonitril és 60 ml metanol elegyében oldunk. A reakcióelegyet keverjük és jégfürdő hőmérsékletére hűtjük, majd 10 perc alatt 1,74 g (10 mmól) nátrium-ditionát (Na2 S 2 O fi ) és 10 ml dibázikus foszfátpuffer oldatából kétszer, egyenként 4,5 ml adagot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 50 ml etil-acetát és 150 ml híg dibázikus foszfátpuffer elegyére öntjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és szárazra pároljuk. A bepárlással kapott redukált termék maradékát 30 ml metilén-kloridban oldjuk, melyben 2 g szilikagélt szuszpendálunk, majd a szuszpenziót 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük és szűrjük. A szilikagélt a 6
