168623. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7béta-(alfa-karboxi-fenilacetilamido)- 7-metoxi-3- tetrazolitiometil- 3-cefem- 4- karbonsavszármazékok előállítására

9 168623 10 zekkel végzett eljárást lényegében Bryson és Szybalski: Science, 116, 45—46 (1952) írja le. A beoltási módszert Godzeski és munkatársai: Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 547—554 (1961. május), adják meg. Néhány találmány szerinti vegyület minimális gátlási koncentrációja Pseudomonas aeruginosa (X528) és Serratia marcescens (X99) mikroorganizmussal szemben a következő: 7ß-(a-karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav: X528/63,0; X99/3.1; a megfelelő nem metoxilezett vegyület: X528/200; X99/ll,9; 7ß-[2-(2-tienil)-acetamido]-7a-metoxi-3-acetoxi-metil--3-cefem-4-karbonsav; X528/>200; X99/12.7; 7ß-mandulasavamido-7a-metoxi-3-acetoxi-metil-3-cefem-4-karbonsav: X528/ >200; X99/5.6. 7ß-(a-karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-karbamoil-oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav: X528/118,0;X99/3,4; a megfelelő nem metoxilezett vegyület: X528/ >200; X99/17.0; 7ß-[2-(2-tienil)-acetamido]-7a-metoxi-3-karbamoil--oxi-metil-3-cefem-4-karbonsav: X528/>200; X99/ 6,1. 7ß-(<x-karboxi)-fenil-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-lH-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav: X528/70;X99/0,3; a megfelelő nem metoxilezett vegyület: X528/ ==-200; X99/l,0; 7ß-[2-(2-tienü)-acetamido]-7oc-metoxi-3-(l-metil-lH--tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav: X528/ >200; X99/5,4; 7 ß-mandulasavamido-7a-metoxi-3-( 1-metil-1 H-tetrazol-5-il-tio-metil)-3-cefem-4-karbonsav: X528/==-200;X99/3,5. A következő példák a találmány szerinti vegyületek előállításának további szemléltetésére szolgálnak. A példákban alkalmazott rövidítések a következők: NMR mágneses magrezonancia-spektrum CDC13 deuterált kloroform D2

0 deuterált víz s szingulett d dublett m multiplett 1. példa 7ß-(p-Nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7a-metoxi-cefalosporánsav-difenil-metil-észter. R2

= 3 csop. Rj = 4 csop. 64 g 7-amino-cefalosporánsav és 500 ml szárított acetonitril szuszpenziójához keverés közben és szobahőmérsékleten 60 ml N,0-bisz-trimetil-szilil-acetamidot adunk. Keverés közben 45 perc alatt tiszta oldatot kapunk. Az N,0-bisz-trimetil-szilil-acetamid beadagolása után 90 percre keverés közben 54,4 g klór hangyasav p-nitro-benzilésztert adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 óra után erős keveréssel 2 1 jeges vízre öntjük, mellyel a reakció terméke mint olajos gumi kicsapódik. A gumiszerű termék feloldására metilén-kloridot adunk az elegyhez. A kétfázisú elegyet, az oldhatatlan részek eltávolítására szűrjük, és a tiszta szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist vízzel kétszer mossuk és a terméket a szerves fázis vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (52 g 500 ml vízben) végzett mosásával kiextraháljuk. A hidrogén-karbonátos extraktumot kétszer metilén-kloriddal mossuk, 250 ml acetonitrillel és 1 liter jeges vízzel hígítjuk, majd erős keverés közben 1 n sósav becsepegtetésével az elegyet 4,5 pH-ra megsavanyítjuk. Az elegy zselatinos csapadék kiválásával viszkózus lesz, melyet 3 liter vízzel hígítunk. Erős keverés közben 20%-os sósav hozzáadásával a pH-t 1,7-re beállítjuk. A szuszpenziót szűrjük és a terméket a szűrőn vízzel mossuk. A mosott csapadékot vákuumban szárítva 66,7 g 7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporánsavat kapunk, mely fehéres por. 61,5 g száraz reakciótermék és 200 ml szárított tetrahidrofurán oldatához keverés közben 32 g difenil-diazo-metánt adunk. A nitrogénfejlődés 1 óra után lényegében megszűnik. A reakcióelegyet 2 óra után, az oldószer eltávolítására, forgó bepárlón bepároljuk, és az olajos maradékot kis térfogatú metilén-kloridban oldjuk. A difenil-metil-észter terméket az oldatból hexánnal, mint sűrű olajat kicsapjuk. A metilén-klorid nagyobb részét az elegyből vákuummal lepároljuk, és a felső hexános fázist az olajos maradékról dekantáljuk. Az olajos terméket metilénkloridból hexánnal két egymást követő kicsapással tisztítjuk. A végső világosbarna maradékot vákuumban szárítva 85,3 g difenil-metil-7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporanátot kapunk, mely szilárd hab. A felső hexános fázisból további termék nyerhető ki. Jégfürdő hőmérsékletén, nitrogénatmoszférában tartott 150 ml szárított tetrahidrofuránhoz 22 ml éteres lítium-metilát-oldatot, majd ezután 35 ml metanolt adunk. A reakcióelegyet 10 perc után száraz jég és aceton eleggyel —70 °C-ra hűtjük, majd 5,18 g difenil-metil-7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-cefalosporanát és 50 ml szárított tetrahidrofurán oldatát gyorsan az elegyhez adjuk, miközben a hőmérsékletet — 65 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyhez 5 perc eltelte után gyorsan 1,26 ml (10,6 mmól) terc-butil-hipokloritot adunk, majd 40 perc múlva, a felesleges oxidálószer elbontására, a reakciót 28 ml jégecet és ezután 0,5 g (0,47 ml) trimetil-foszfit hozzáadásával megszakítjuk. A reakcióelegyet 0 °C hőmérsékletre felmelegedni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A gumiszerű maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot vízzel, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk. A mosott oldatot szárítva és bepárolva szilárd habként 4,57 g difenil-metil-7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7a-metoxi-cefalosporanátot kapunk. 2. példa 7ß-Amino-7a-metoxi-cefalosporansav-difenil-metil-észter. 0,661 ml piridint tartalmazó 1,5 g 5%-os palládium-csontszén és 25 ml tetrahidrofurán szuszpenziót 2 atm hidrogénnyomáson 30 percig keverünk. A katalizátor-szuszpenzióhoz 50 ml tetrahidrofuránban oldott 4,32 g difenil-metil-7ß-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-7a-metoxi-cefalosporanátot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten, 2 atm hidrogénnyomáson, 6,5 óra 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5